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基金项目：湖南省重点研发计划（2018SK2067）摘要：血栓性微血管病是一组以微血管栓塞为病理特点的综合征，起病急、病情凶险、病死率高。因孕期少见，临床医生认识不足，易漏诊误诊。文章就其分类、发病机制、临床表现、诊断标准、鉴别诊断、治疗方案及预后进行总结归纳。关键词：血栓性微血管病；血栓性血小板减少性紫癜；溶血性尿毒综合征；妊娠 1952年Symmers首次提出了一种以微血管栓塞为病理基础的综合征——血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA），其主要特征是微血管病性溶血性贫血（microangiopathic hemolytic anemia，MAHA）、血小板减少以及微循环中血小板血栓造成的多器官受累，如急性肾功能衰竭等。虽然TMA的发病率并不高，产科能遇到的TMA更为少见，但发病急、病情进展快而凶险，且与某些妊娠并发症有较多类似的表现，诊断有一定的难度，一旦误诊或延误处理，患者的死亡率及肾功能恶化的风险显著提高，预后较差。因此，本文对妊娠合并TMA进行初步的归纳总结。 1.1 分类 经典的TMA一般是指血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）和溶血尿毒综合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）。根据发病机制的不同，还可以进一步将TTP分为先天性和获得性。先天性是由基因突变所致，而获得性是由自身抗体或其他因素，如妊娠、药物、自身免疫性疾病、恶性高血压等导致。HUS分为典型和非典型，典型HUS多因感染了大肠杆菌，其产生的志贺毒素所致；非典型HUS（aHUS）多与补体旁路的异常调节有关［1-2］。也有学者认为妊娠并发症，如重度子痫前期、HELLP综合征、产后出血也可以出现血栓性微血管病的病理改变及临床表现，可被列入广义的妊娠相关TMA中。这几种妊娠并发症为产科医生熟知，故此不在本文中详述。 1.2 流行病学 TTP的发病率女性高于男性，总发病率为3/100万～11/100万，孕产妇发病率不足1/10万。25%～50%的先天性TTP和10%获得性TTP首发于孕期，常在孕24周内发病，也有部分在孕早期发病。典型HUS多见于儿童，非典型HUS多见于成年人。非典型HUS的发病率为0.5/1000万，占HUS的5%～10%［3］。孕期发生的多为非典型HUS，大多数发生于产后10周内，因此，又称为产后溶血尿毒综合征，约25 000例孕妇中有1例发生。本文主要探讨非典型HUS。 2.1 血栓性血小板减少性紫癜（TTP） 先天性TTP患者由于编码血管性血友病性因子裂解蛋白酶的基因ADAMTS13发生了突变或缺失，导致ADAMTS13活性严重降低（＜5%）；获得性TTP患者在感染、应激、妊娠或免疫性因素的影响下，体内产生了针对ADAMTS13的自身抗体或抑制物，ADAMTS13活性下降（＜10%）。当ADAMTS13活性下降，无法正常的裂解超大血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF），产生了超大的vWF多聚体，vWF分子质量过大时，与血小板结合能力增强，促进血小板聚集形成透明微血栓，血小板被消耗表现为血小板减少；而微血栓沉积在血管中造成微血管狭窄，红细胞在通过时发生挤压破裂，表现为微血管病性溶血性贫血；微血管狭窄逐渐增多将累及全身多个器官发生缺血性功能障碍。妊娠中晚期，正常孕妇体内的ADAMTS13水平逐渐下降，vWF水平逐渐增高，这些生理性改变可触发或加重先天性TTP的临床表现［4］。妊娠并发症，例如子痫前期、HELLP综合征均有内皮细胞损伤的病理基础，而vWF主要是由内皮细胞合成与分泌，当内皮细胞受损后，vWF被大量释放，也可诱发TTP。 2.2 非典型HUS 研究发现，补体旁路途径异常活化是aHUS发病的主要原因。补体旁路途径抑制性调节蛋白补体蛋白H（CFH）、补体蛋白I（CFI）、膜辅助蛋白（MCP）、CFB、C3、C5a/C5a受体、CD36等基因发生突变，或存在抗CFH或CFI自身抗体，均可导致补体旁路途径过度活化，使C3转换酶水解减慢，激活补体因子，促进C5转换酶产生过多的攻膜复合物。大量攻膜复合物在血管内皮细胞处沉积，导致内皮细胞肿胀，血管壁增厚，引来中性粒细胞、巨噬细胞和血小板聚集于此，微动脉和毛细血管内微血栓形成，从而导致贫血和血小板减少；病变累及肾小球时，微血栓栓子中的血小板和纤维蛋白使肾小球进一步缺血梗死，最终导致肾小球损害、肾功能障碍。 正常妊娠时，母体为了使胎儿免遭自身免疫系统的攻击，会上调补体活化状态，补体系统存在潜在调节异常的孕妇，缺乏代偿能力，将诱发HUS。尤其膜辅助蛋白由胎盘分泌，孕期明显增加，起到保护作用，当妊娠终止，胎盘娩出后MCP显著下降，代偿能力不足的产妇易在产后发生aHUS，这也解释了大多数HUS发病于产后的原因［5］。 3.1 血栓性血小板减少性紫癜 TTP患者的临床表现形式多样且不固定，疾病早期时症状不典型，第1次发现时只有5%～20%表现出典型的五联征：微血管病性溶血性贫血-MAHA、血小板减少、神经系统症状、发热及急性肾脏损害。因此，当仅发现MAHA和血小板减少时就需要引起警觉。3.1.1 MAHA 患者可出现乏力、呼吸困难、贫血貌、黄疸。3.1.2 血小板减少 可有皮肤黏膜淤斑淤点，或脾大。3.1.3 发热 多为低中度发热，无特异性，可能为MAHA急性发作的非特异性表现，也可能与继发感染有关。常出现在MAHA和血小板减少之后。3.1.4 神经系统症状 发生率为50%，但无特异性，轻者表现为一过性头晕头痛，单侧肢体麻木甚至感觉异常、运动共济失调、视野缺损、视力障碍、失语、重者可出现惊厥、偏瘫、意识障碍、昏迷，与大脑或脑干小血管病变有关。3.1.5 急性肾脏损害 可出现蛋白尿、血尿和管型尿，肾功能不全，较少发生少尿或无尿。3.1.6 其他大血管栓塞表现 可能出现脑卒中、心肌梗死、双下肢深静脉血栓、肺栓塞等。妊娠期间，患者还可能出现阴道流血、胎盘早剥、胎儿窘迫、死胎死产，这与胎盘内微血栓广泛形成，导致胎盘梗死，胎盘功能不足有关。3.2 非典型HUS 由于和TTP有着类似的病理改变，aHUS也常见三联征：MAHA、血小板减少和肾脏损害。起病前，患者可出现一些前驱症状，如恶心呕吐、腹痛腹泻、发热、头痛、无力等，随后出现贫血（Hb<100g/L）、血小板减少（<150×109/L）和肾功能受损（少尿、无尿、血尿、血红蛋白尿和急进性氮质血症），病情进一步发展，可能出现中度到重度高血压、水肿、黄疸，急性肾功能衰竭。少数患者表现为肾外多器官受累，常见于中枢神经系统，如头痛、抽搐、癫痫发作、昏迷等。CFH和C3基因突变的患者可累及心脏，出现心肌炎、心肌病、心梗、心衰、闭塞性冠状动脉疾病等并发症。累及呼吸系统时表现为肺出血和低氧血症。 4.1 血栓性血小板减少性紫癜 2012年版的《专家共识》提出TTP的诊断要点如下［6］。4.1.1 具备TTP临床表现 具备五联征（MAHA、血小板减少、神经系统症状、发热及急性肾脏损害），或者具备三联征（MAHA、血小板减少、神经系统症状）。4.1.2 血常规 血红蛋白＜100g/L，血小板计数明显降低，多小于20×109/L，外周血涂片中可见异形红细胞及红细胞碎片（＞1%）；血生化：与溶血有关的指标异常，如游离血红蛋白、间接胆红素、乳酸脱氢酶（LDH）升高，血清结合珠蛋白下降，Coombs试验阴性；凝血功能基本正常；尿素氮、肌酐（Cr）水平可能升高。4.1.3 血浆ADAMTS13活性 其活性明显下降，部分获得性TTP 患者中可检测出ADAMTS13抑制物。4.1.4 排除其他血栓性微血管性病变 如HUS、子痫、HELLP综合征、弥散性血管内凝血（DIC）以及Evans综合征等。4.1.5 血浆ADAMTS13活性检测和vWF基因突变检测 这2项检测是确诊TTP的金标准，但很多基层医院尚未常规开展这些项目，一方面要创造条件送检，另一方面不应因等待检测结果而耽误治疗。如果不能进行血浆ADAMTS13活性检测时可参考以下诊断标准［7］：主要指标：（1）血小板计数小于100×109/L。（2）溶血性疾病的临床表现，可见破碎红细胞。次要指标：（1）发热：体温超过38.3℃。（2）典型的神经系统症状。（3）肾脏损害：Cr＞177μmol/L或发现血尿、蛋白尿和管型尿。达到2个主要指标和1个次要指标诊断成立。 4.1.6 重症TTP的诊断标准 红细胞压积＜0.20，血小板计数＜10×109/L，LDH＞600 U/L，Cr＞442 μmol/L，或合并中枢神经系统症状［8］。4.2 非典型HUS aHUS标准标准（至少符合3项）［9］：（1）溶血性贫血：血红蛋白＜100 g/L，外周血涂片可见破碎红细胞（＞1%），LDH升高，Coomb’s试验阴性，几乎检测不到结合珠蛋白。（2）血小板减少：血小板计数＜150×109/L。（3）急性肾功能损害：血清肌酐＞97.2μmol/L或比参考水平升高25%。（4）肾活检：镜下可见微血管血栓形成（纤维蛋白/血小板血栓，内皮细胞肿胀并从基底膜脱离，双轨征）。在aHUS诊断过程中应注意结合家族史，对于有家庭成员患有HUS、TTP或有不明原因肾功能衰竭病史的患者，应进一步检查，以免漏诊。 为了明确具体的病因，aHUS患者需要进行较全面的补体检测，包括突变基因CFH、CFI、MCP、CFB、C3、THBD以及血浆中相关分子C3、C4、CFH、CFI、CFB以及抗CFH抗体。由于基因检测耗时长，且30%～48％的aHUS患者无法找到突变基因，因此，无需等待该结果，可先行治疗。 5.1 TTP与aHUS鉴别 由于TTP与aHUS有着近似的病理改变和临床症状，两者的鉴别有一定的难度。妊娠20周以前出现TMA的患者，TTP的可能性更大，产后出现的TMA患者，aHUS可能性更大。当患者出现与肾功能损害程度不吻合的中枢神经系统症状，且出现严重而且持续的血小板减少时，更倾向于考虑TTP；而严重肾功能不全是aHUS的特征性表现，但如果未出现，也不能排除aHUS的诊断。TTP与aHUS的最终鉴别仍需要依靠实验室检查，临床上一旦怀疑TMA时，应进行ADAMTS13活性、vWF基因突变检测以及相关补体的检测。 5.2 与妊娠相关的其他TMA鉴别 虽然有学者认为重度子痫前期、HELLP综合征、产后出血应被列为广义的TMA中，但实际上这些妊娠并发症与TTP及aHUS的处理和预后有较大差异，因此，我们需要进行鉴别。5.2.1 与重度子痫前期/HELLP综合征鉴别 重度子痫前期/HELLP综合征一般以高血压、蛋白尿为首发症状，多伴有肝功能损害，肾功能障碍多为轻度，为肾前性因素所致，溶血的程度通常较为轻微。在使用激素治疗8~12h或妊娠终止后，病情能得到明显缓解。TMA一般较少早期发生高血压，多数没有明显的肝功能损伤，肾功能损伤更为严重，多表现为急性肾功能衰竭。当存在严重的溶血性贫血，持续而严重的血小板减少时应警惕TMA。在终止妊娠后的48~72 h内，如果病情出现急剧发展，或者出现神经系统症状、肾功能异常进行性加剧，血小板进行性降至20×109/L以下，乳酸脱氢酶明显上升，往往提示TMA，其病程常持续2周以上。使用激素治疗效果不佳，需要血浆置换病情方能缓解。 虽然ADAMTS13活性在正常妊娠、子痫前期以及HELLP综合征时也会降低，但活性水平＜20%提示TTP。当排除其他诊断，同时血清中补体检测异常，则考虑aHUS的诊断。 5.2.2 与产后出血鉴别 导致产后出血的原因可总结成4T：tone（宫缩乏力）、trauma（损伤）、tissue（组织残留）、thrombin（异常凝血）。严重的产后出血可使大量的凝血物质丢失，且较大的产道、子宫的损伤或胎盘植入将引起更多的组织因子释放进入孕妇血液循环中，从而导致DIC的发生。当DIC发生后，微血管内出现大量血栓，可出现溶血、血小板减少等类似TMA的表现。当血栓栓塞发生在肾脏时，患者将出现少尿、无尿或肾功能受损等症状。当显性大出血时，产后出血和TMA较容易鉴别。但如果阴道流血不多，但有失血表现，应仔细检查有无宫腔积血、隐匿性血肿（如会阴血肿、盆腔血肿），隐匿性损伤（如子宫损伤甚至子宫破裂）等，排除引起失血的原因后才能考虑TMA可能。如累及肾脏，应注意行肾脏MRI或超声了解肾皮质是否发生了不可逆的缺血性坏死，以免误诊为TMA，从而进行一系列不必要的治疗。 TTP和aHUS有着相似的临床特征和病理改变，其治疗方案也有其相似性，一线治疗手段均为血浆置换，但血浆置换的作用机制和具体使用方法不尽相同，下面分别进行介绍。 6.1.1 血浆置换和血浆输注 血浆置换能够清除血浆中的vWF多聚体及ADAMTS13抗体，补充血浆中缺乏的vWF和ADAMTS13，使内皮细胞恢复吞噬功能，提高机体处理异体、自体抗原的能力。它是TTP的一线治疗，一旦确诊，应在4～8h内进行，如24h内不能进行，应先进行血浆输注治疗，尽早准备进行血浆置换。在救治早期，应提供充足的血浆置换量，新鲜冷冻血浆2000mL/次或40～60mL/kg，每日1～2次，直至血小板恢复到150×109/L，血红蛋白稳定，LDH水平正常，神经精神状态正常2d后，可改为间断性血浆输注，以减少病情反复［6］。血浆置换需要大量血浆，当血浆不足时，可间断性使用血浆置换和血浆输注作为过渡。血浆输注的推荐剂量为20～40 mL/kg。 先天性TTP在孕期复发概率极高，应在妊娠10周或诊断妊娠后立即开始进行血浆输注，输注量为至少5mL/（kg·周），以维持ADAMTS13活性在5%以上，从而降低并发症的发生率［9-10］。妊娠20周后，可适当增加血浆量和输注频率，妊娠晚期可能需要改为血浆置换，避免出现液体超负荷。妊娠24周之前发病者，需维持治疗至产后6周至6个月。 6.1.2 免疫抑制剂 部分TTP患者血清中存在ADAMTS13的抑制性抗体，除了血浆置换外还需要使用免疫抑制治疗。6.1.2.1 糖皮质激素 糖皮质激素和血浆置换联用是最常用的一线方案，孕期也可采用。采用甲基泼尼松龙60～200 mg/d或地塞米松10～15mg/d或泼尼松龙1～3mg/（kg·d）作为初始剂量，3～5d后病情逐渐稳定，每3d减少1/3～1/2，直到维持剂量［相当于泼尼松龙0.5mg/（kg·d）］，检测ADAMTS13活性正常后方可停用，一般不少于30d。6.1.2.2 利妥昔单抗 是一种CD20的单克隆抗体，可通过清除循环中的B细胞，使自身抗体产生减少，从而达到缩短血小板计数恢复时间、减少血浆置换次数和减少疾病复发的目的。利妥昔单抗的推荐剂量为每周375mg/m2，连续应用4周。目前尚未在孕期使用过，产后可采用。6.1.2.3 其他免疫抑制剂 孕期可使用环孢素A、硫唑嘌呤等免疫抑制剂，能提高患者对一线治疗的反应性，当血浆置换与糖皮质激素联用效果不佳时可采用。6.1.3 治疗原发病 获得性TTP可能由一些原发病诱发所致，例如自身免疫性疾病、细菌或病毒感染、药物以及妊娠等。需要对这些因素逐一检查并对原发病进行规范化治疗，有助于迅速缓解病情，预防复发。6.1.4 预防血栓形成 当血小板达50×109/L以上，常规给予小剂量阿司匹林和低分子肝素预防血栓。6.1.5 靶向治疗 2019年美国FDA批准了首个针对aTTP的纳米抗体药物Caplacizumab［11］，它能与vWF上的A1区域结合，降低与血小板的结合能力，从而抑制微血栓形成。建议将它和血浆置换联合使用，可明显降低死亡和复发的风险，改善血小板计数，其副反应主要是出血。但目前尚缺乏在孕期使用的文献报道。6.1.6 其他治疗 只有在出现致命性出血或行有创操作时，方能谨慎考虑输注血小板，否则将促进血小板聚集和微血栓形成，加重病情，如果需要紧急输注血小板，应与血浆置换同时进行。血红蛋白＜70g/L才考虑输注去白细胞的洗涤红细胞，一般不补充铁剂。6.1.7 产科处理 虽然曾有妊娠早期发生TTP，进行规范的血浆置换治疗，妊娠至足月分娩的报道。但TTP病情发展迅速，易发生多器官衰竭、流产、死胎等，孕期一旦确诊需严密监护，包括监测意识状态、血容量、尿量、肾功能、出血倾向、全身重要器官的功能以及胎儿发育和胎盘供血情况。终止妊娠时机：因TTP重复发作的风险很高，妊娠早期发生TTP时建议治疗性流产。妊娠中晚期发病者，经血浆置换3～15d后无明显好转，应终止妊娠。即使达到暂时临床缓解，建议妊娠36～38周终止妊娠，并在产后持续进行血浆治疗［12］。 6.2.1 透析治疗 透析治疗可降低病死率，帮助患者度过急性肾衰期。首选腹膜透析，可避免全身肝素化，避免子宫出血和影响腹部伤口愈合。选择血液透析指征：少尿或无尿8h以上，肾功能急剧恶化，血钾≥6mmol/L，严重代谢性酸中毒，肺水肿或脑水肿，持续性血压升高。6.2.2 血浆置换与血浆输注 aHUS患者，血浆置换仍是一线治疗方案，尤其是对于补体H基因突变或存在H因子抗体的患者。血浆置换提供了功能性补体调节因子，去除异常补体相关因子，如突变蛋白或抗CFH 抗体，可使生存率达到84%。治疗方案：推荐置换血浆2～4L/次，每天置换1次，置换3～4次后改为隔日1次或每周2次直至患者血小板恢复到150×109/L，LDH水平正常。 6.2.3 C5抑制剂 依库珠单抗（eculizumab）为重组人抗补体C5单克隆抗体，能竞争性阻断C5裂解为C5a和C5b，抑制补体活化，减轻炎症反应和内皮细胞损伤。对于CFH、CFI、C3 或CFB基因突变的患者，此为首选的干预手段，但对于DGKE和INF2 基因变异的aHUS患者无效［13］。指南推荐成人依库珠单抗用法及剂量：900mg/次，静脉滴注，1次/周，连用4周；第5周1200mg/次，1次/周；第6周开始1200mg/次，隔周1次。该药可通过胎盘，但已有证据表明在妊娠和哺乳期应用安全［14］。对于既往有aHUS病史的患者，再次妊娠时不建议使用该药预防复发。 最近，有学者报道了一种长效C5抑制剂ravulizumab的作用。它不仅具有与依库珠单抗相同的作用机制、安全性和有效性，而且还能发挥更长的作用时间，使给药间隔时间延长到4～8周［15］。其在孕期的安全性和有效使用已有报道［16］。 6.2.4 产科处理 aHUS可在妊娠晚期发生，有学者认为一旦确诊，应尽快终止妊娠。孕周大于33周者在给予促胎肺成熟治疗后，尽快以剖宫产终止妊娠。孕周在32～33周者可在行血液透析和血浆置换的同时促胎肺成熟治疗，待病情改善后终止妊娠。孕周小于31周者应立即终止妊娠，同时进行透析及血浆置换等治疗［17-18］。虽然不同类型的TMA病理改变和临床表现相似，但由于病因及发病机制不同，治疗方案并不一致。尽管血浆置换和血浆输注是治疗TMA的一线方案，但对于TTP患者，在后续治疗中要根据是否存在抗ADAMTS13抗体决定是否启动免疫抑制治疗。而aHUS患者，也需要依据补体基因突变的类型，选择是否使用依库珠单抗。因此，我们认为对已经明确诊断的TTP和HUS，不必再次冠以TMA的名称，反而不利于区别对待，影响治疗效果。 TTP曾经是病死率高达90%的致死性疾病，近年来使用血浆置换和血浆输注治疗后病死率下降到20%。大多数患者经过血浆置换后可以恢复，但复发率达到31%～61%。先天性TTP，如果没有采取预防性血浆置换，孕期复发率达到100%。获得性TTP在孕期复发的概率较低，在医生的严密监护下可以妊娠［19］。
HUS发展迅速，预后较差，即使进行了血浆置换等治疗，病死率仍可达33.3%～60%。60%～70%CFH基因突变者在发病1年内进展至终末期肾病或死亡，即使进行肾移植也容易复发，预后最差；CD46突变者预后良好；CFI基因突变者介于前两者之间。一项7年的随访研究显示，产后溶血尿毒综合征患者在疾病活动期，71%需要接受透析治疗，53%的患者最终发展为终末期肾病，28%的患者再次复发。
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