 作者：章勇--浙江省金华市人民医院 简要病史 刘某，女，54 岁。 主诉：双下肢紫癜伴乏力 3 天。 现病史：患者 3 天前搬家劳累后出现双下肢紫癜，伴乏力，休息后可缓解，无心慌心悸，无畏寒发热，无胸闷气促，无恶心呕吐，无腹痛腹泻，无呕血黑便，无尿频尿急，无多饮多食多尿，未重视。今晨出现恶心、呕吐胃内容物数次，非喷射性呕吐，后渐呕吐黄绿色液，伴小腹隐痛，大便糊状 1 次，颜色未注意，无头痛意识不清，遂来就诊。 既往史：患者既往体质一般，否认“心肝脑肺肾”等重大脏器疾病史，否认“肝炎、肺结核”等传染病史，否认“糖尿病”病史，既往有“阑尾切除、甲状腺结节切除”手术史，否认其他重大手术及外伤史，否认有输血及中毒史，否认食物药物过敏史，预防接种不详。 查体：T 36.8℃、P 75 次/分、R 20 次/分、BP 142/75mmHg，神志清，精神软，未见贫血貌，浅表淋巴结未及肿大，双下肢皮肤粘膜见多发紫癜，胸骨无压痛，两肺呼吸音清，未及干湿啰音，心率齐，未及杂音，腹软，无压痛，无反跳痛，肠鸣音无亢减，肝脾肋下未及，双下肢无浮肿，病理反射未引出。 体温如下图： 相关检查 第一次血常规：WBC 13.39×109/L↑，NE 85.5%↑，LY 9.1%↓，MO 4.9%，EO 0.4%↓，BA 0.1%，RBC 4.10×1012/L，HGB 134g/L，PLT 11×109/L↓，手工计数PC 10×109/L↓，hs-CRP：26.0mg/L↑。 第一次血生化：TBIL 102.5μmol/L↑，DBIL 18.2μmol/L↑，IBIL 84.3μmol/L↑，BUN 9.2mmol/L↑，CR 107.6μmol/L↑，GLU 11.31mmol/L↑，PA 232.3mg/L↑，UA 418.8 μmol/L↑，SAA 46.1mg/L↑。 第二次血常规：WBC 13.24×109/L↑，NE 82.9%↑，LY 13.6%↓，MO 3.3%，EO 0.1%↓，BA 0.1%，RBC 3.27×1012/L↓，HGB 106g/L↓，PLT 4×109/L↓，Ret 2.53%↑。 第二次血生化：TBIL 88.9μmol/L↑，DBIL 27.7μmol/L↑，IBIL 61.2μmol/L↑，BUN 25.34mmol/L↑，CR 271.7μmol/L↑，GLU 11.86mmol/L↑，PA 248.09mg/L↑，SAA 137.22mg/L↑，ALT 42.7U/L↑，AST 143.4U/L↑，LDH 1346.8U/L↑，CK 368.3IU/L↑，CK-MB 27.2U/L↑，TG 2.72mmol/L↑。 尿常规：尿隐血 2+↑，尿胆红素 2+↑，尿酮体 1+↑，尿蛋白 2+↑，尿亚硝酸盐 1+↑，尿白细胞 1+↑，镜检红细胞 2+↑，镜检白细胞 1+↑。 凝血检查：PT 31.4S↑，D-二聚体 3380μg/L↑。 自身免疫性抗体：抗Ro-52 阳性（+）。 流行性出血热抗体：阴性。 尿培养：无需氧菌、无念珠菌生长。 血培养：无需氧菌生长。 溶血相关检查：阴性。 甲状腺功能：正常。 贫血三项：铁蛋白 2953.4ng/mL↑。 免疫球蛋白及风湿组合：血 β2-微球蛋白 8.9mg/L↑。 血小板特异性和组织相容性：阴性。 白细胞特异性和组织相容性：阴性。 红细胞不规则抗体测定：阴性。 骨髓涂片 瑞姬染色 100×     瑞姬染色 1000× 铁染色 100× 外周血涂片
瑞姬染色 1000× 精彩讨论 尹小武--广东省深圳市香港大学深圳医院：骨髓涂片、生化均提示溶血表现、肾功能损害，血小板减少，可见裂片红细胞增多与少量球形红细胞，先考虑 TTP、HUS 等 TAM 疾病，EVANS 综合征待排。章勇--浙江省金华市人民医院：病人当天晚上解 40ml 酱油色小便外，基本无尿。病情进一步进展……老师们有定论了吗？还需要什么报告吗？尹小武--广东省深圳市香港大学深圳医院： 应该是获得性 TTP 吧？ADAMTS13 活性检测不是每个医院都会做的，外送检查也不合适，因为这类疾病病情进展快，临床必须快速决策做 PE 还是输血小板的问题。两个主要标准一个次要标准也是可以的。章勇--浙江省金华市人民医院：是的，还没有出现发热和神经症状，能考虑 HUS 吗？庄顺红--浙江大学金华医院血液室： 现在没有感染证据，不能考虑。尹小武--广东省深圳市香港大学深圳医院：HUS 起因主要是肠道杆菌感染，获得性 TTP 常自身抗体阳性。庄顺红--浙江大学金华医院血液室：现在查病因是次要的，PE 更重要。尹小武--广东省深圳市香港大学深圳医院：解决问题最关键。章勇--浙江省金华市人民医院：血浆置换，CRRT 等治疗都上了的。后续的检查也发下，该病例到第三天开始出现发热和神经症状。窦心灵--甘肃省酒泉市人民医院：成年女性，有溶血和 PLT 减少，血片可见裂红细胞，有肾功能损害，有神经系统（恶心，非喷射状呕吐），后来出现了发热，TTP 的五联症也全部具备，建议做 ADAMTS13 活性和抑制物测定，并尽快行血浆置换术，因为 TTP 为血液科急症之一。庄顺红--浙江大学金华医院血液室：TTP 是血小板血栓，有二个问题：1、为什么 D 二聚体不高？2、为什么巨核产板功能也差呢？章勇--浙江省金华市人民医院：DD 是纤维蛋白降解产物，ADAMTS13 调节大分子 vWF 多聚体裂解为小分子蛋白。如果ADAMTS13 没有分解这些大多聚体，积累 vWF 多聚体吸引并与血小板结合。广泛的血小板聚集导致体内微小血管血栓，最终导致器官损害。两种血栓成分不一样。产板功能差或许是消耗过多，来不及生产吧。但我这例 DD 也高的，纤维蛋白原不低。还请庄老师详解。庄顺红--浙江大学金华医院血液室：1、TTP 为血小板血栓，很少合并纤维蛋白血栓，很少发生继发纤溶致 D 二聚体高。2、获得性抗 ADAMTS13 的同时也存在抗血小板抗体合并有免疫性血小板减少，故激素与美罗华等利妥昔单抗已上升为一线药物有很好的疗效。章勇--浙江省金华市人民医院：TTP 的主要处理是血浆置换（PET），可以清除 ADAMTS13 抗体并补充 ADAMTS13。骨髓形态报告
血浆 ADAMTS13 活性结果
诊断 血栓性血小板减少性紫癜（TTP） 总结 TMA 的病因与发病机制 血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy,TMA）是一组少见而重要的临床综合病征，年发病率 5-53/100 万。其主要特征为微血管病性溶血性贫血、血小板减少以及微循环血栓造成的器官受损。TMA 中最主要的疾病为血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、溶血尿毒综合征（HUS）与非典型性HUS（aHUS）。 1.TTP：TTP 患者缺乏血管性血友病因子（vWF）裂解蛋白酶（ADAMTS13）的活性，使血浆中超大分子量 vWF 多聚体增多，后者增加血小板的黏附与聚集能力。多数患者为体内产生 ADAMTS13 自身抗体，少数为先天性酶缺乏。 2.HUS：HUS 由大肠埃希菌（O157：H7）感染引起。该菌株产生的志贺毒素包含一个 A 亚单位和 5 个 B 亚单位。每个 B 亚单位可以与神经酰胺三己糖苷受体（糖蛋白 pb3）中的末端丰乳糖以高亲和力结合，该受体存在于肾小球系膜细胞和血小板膜表面，导致肾小球血管内皮细胞肿胀、破坏与血栓形成。 3.aHUS：补体旁路途径过度活化引起。旁路激活途径主要受三个调控蛋白控制，包括补体蛋白 H（CFH）、补体蛋白 I（CFI）及膜辅因子蛋白（MCP）。补体调控蛋白基因突变是 aHUS 发病的主要原因，其中 CFH 基因突变占 30%，CFI 基因突变占 12%，MCP 占 15%。 TMA 的临床与实验室检查特点 TTP：可发生在任何年龄，以 10-40 岁较多见。发热是常见表现。80% 患者有神经症状，其中一半在起病时即有神经症状，表现呈多变性，包括头痛、意识障碍、神志模糊、谵妄、瘫痪、抽搐、甚至昏迷。有的患者可能发生视力障碍或失语等。约有一半的患者出现肾脏损害与肾功能不全，但程度较 HUS 轻。此外，由于消化道与胰腺血管微血栓，部分患者出现剧烈腹痛。少数有肝、脾肿大、呼吸窘迫或心脏传导阻滞。TTP 患者的血小板减少非常显著，往往低于 20×109/L。由于本病同时有微血管损害，出血可能表现得更严重，除皮肤瘀斑与鼻出血外，亦可发生胃肠道出血、血尿与视网膜出血。但某些症状可以不出现，有典型“五联征”症状者仅占总数的 40%。特异的实验室指标是血浆中出现超大分子 vWF， ADAMTS13 活性显著降低(≤5%)有确诊意义。但继发性 TTP 是由于小血管损伤，ADAMTS13 活性无明显降低，故 ADAMTS13 活性正常不能完全排除 TTP 的诊断。 HUS：多发生于儿童与青少年，<5 岁占 55%，5-17 岁占 33%，成人仅占 12%。患者在发病前出现腹泻，典型症状为便血或血性腹泻，伴有腹痛。绝大多数腹泻由大肠埃希菌 O157：H7 感染引起。抗大肠埃希菌 O157 抗体 IgM 和（或）IgG 阳性。用 ELISA 法检测粪便中的志贺毒素或用 PCR 法检测埃希菌 O157：H7 基因可提高检测效率与速度。表现为典型的“三联征”：微血管病性急性溶血性贫血、血小板减少性出血与肾功能损害；但血小板减少程度相对较 TTP 轻，很少低于 20×109/L。肾功能损害是 HUS 的突出表现，其程度反映病情的轻重，往往呈自限性；神经系统症状较少发生。 aHUS：主要见于儿童。临床表现“三联征”与 HUS 基本相同，但一般无腹泻，也无大肠埃希菌感染的证据，部分患者可由上呼吸道感染、发热、妊娠或药物诱发。aHUS 患者其他脏器损害相对较少，与 TTP 比较，aHUS 的血小板减少程度较轻，而肾功能受损更严重。aHUS 有补体系统的异常，血清补体 C3 水平降低，但缺乏特异性与敏感性。补体调节系统基因检测可发现基因突变。 TMA 是一类严重的疾病，基本病理变化都是血栓性微血管病，并且都有不同程度的补体激活与血管损伤。目前对这类疾病还主要依靠临床判新。要根据病史、临床表现、各种实验室检查结果与治疗反应综合分析，正确做出鉴别诊断并给予恰当的治疗。 资料来源：王兆铖《血栓性微血管病鉴别诊新与治疗的进展》 |
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