CKJ | 血栓性微血管病的分类及补体基因变异介导的血栓性微血管病的治疗进展

研究背景

表现为血栓性微血管病 (TMA) 体征的情况包含了多种不同疾病。病理学上的标志是小动脉和毛细血管血栓形成，而临床体征则是机械性溶血、血小板减少和急性肾损伤或神经系统的表现。目前对 TMA 各种综合征的分类存在异质性，且往往不考虑其潜在的病理生理。因此，我们根据导致 TMA 不同综合征的病因提出一个简化的分类。我们建议将不同的 TMA 综合征分为遗传性和获得性两类，并根据遗传背景或基础疾病进行分类。

目前文献对 TMA 的分类往往模棱两可甚至有些混乱。Brocklebank 等人最近指出，与这种语义困境有关的挑战来自于历史原因和对不同TMA不断发展的病理生理学基础的理解。几个医学专科医师临床观点的分歧，包括儿科、血液科、免疫科和肾病科医师，促成使用 TMA 命名法的相关差异（图 1）。

图1. 诊断和治疗TMA 综合征涉及不同的医学专科（采用传统的 TMA 分类）。OB-GYN，产科-妇科；HELLP，溶血，肝酶升高，血小板计数低；HUS，溶血性尿毒症综合征；TTP，血栓性血小板减少性紫癜；aHUS，非典型溶血性尿毒症综合征；STEC-HUS，产志贺毒素大肠杆菌相关 HUS；SIRS，全身炎症反应综合征；DIC，弥散性血管内凝血。

Berger在他的文章“非典型溶血性尿毒症综合征：需要澄清的一种综合征”中，认为血栓性血小板减少性紫癜 (TTP) 和产志贺样毒素大肠杆菌 (STEC)-溶血性尿毒症综合征 (HUS) 是不同的疾病实体。然而，所有其他 TMA 综合征被总结为非典型 HUS (aHUS)，原发性或继发性。我们建议修改 Brocklebank等的分类（其基于 Nester 和 George引入的术语），其使用术语原发性 TMA，包括遗传性 [aHUS 伴补体基因突变；TTP 伴 ADAMTS13 突变；钴胺素 C 缺乏介导的 TMA；diaycylglycerol 激酶 ε (DGKE) TMA] 和获得性 [TTP 伴 ADAMTS13 自身抗体；aHUS 伴补体因子 H (CFH) 自身抗体] TMA。Brocklebank 等 [3] 提出的另外两组 TMA 包括一大组继发性 TMA（实体器官移植后的新生 TMA；骨髓移植后的 TMA；药物诱导的 TMA；伴有严重高血压的 TMA；伴有自身免疫性疾病的 TMA；妊娠相关 TMA；溶血、肝酶升高、低血小板计数综合征；伴有肾小球疾病的 TMA；恶性肿瘤相关 TMA）和感染相关 TMA（STEC-HUS（产志贺样毒素大肠埃希菌相关 HUS）；肺炎球菌 HUS；人类免疫缺陷病毒 (HIV) 相关 TMA；其他感染）。

与前述 TMA 分类一致，我们对有遗传原因的 TMA 使用术语“遗传性 TMA”[补体基因变异 TMA（以前称为 aHUS）、ADAMTS13 变异 TMA（以前称为 TTP）、DGKE 变异 TMA、纤溶酶原 (PLG) 变异 TMA、血栓调节蛋白 (THBD) 变异 TMA]。第二类包括获得性 TMA，如图 2 所示，本图所示的分类考虑了遗传性和获得性 TMA 之间的重叠，因为遗传性 TMA 可能需要一个触发因子，获得性 TMA 也可能有遗传背景。但是，如果疾病发生在已知致病或可能致病遗传变异的患者中，我们将疾病归类为遗传性。直到最近，已确定的与补体基因变异型 TMA (cTMA) 发病有关的基因有 CFH、CFI、CFB、C3、THBD、PLG 和 CD46。然而，最近 Bu 等发现玻连蛋白（一种末端补体复合物形成抑制剂）是 cTMA 的遗传风险因子。

图2.TMA 综合征的病因学分类。两大类包括遗传性 TMA 和获得性 TMA，遗传性和获得性 TMA 之间有一些重叠。遗传性 TMAs 可能需要一个触发因子，而获得性 TMAs 可能也有遗传背景。颜色编码：蓝色：遗传性；汽油蓝色：获得性；绿色：对治疗的反应；红色：不明确的疾病实体。ADAMTS13，一种具有凝血酶敏感蛋白 1 型基序的解整合素和金属蛋白酶，成员 13；MMACHC，甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症 C 型蛋白；Aab，自身抗体；TMA，血栓性微血管病；DGKE，甘油二酯激酶 ε；MMACHC，甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症 C 型蛋白；PLG，纤溶酶原；THBD，血栓调节蛋白；CFH，补体因子 H；PE，血浆交换。

TMA 综合征的诊断和分类仍然是一个挑战，因为直到现在才有一个统一的分类。拟定的不同分类要么未侧重于潜在的病理生理学，要么过于复杂。这就是为什么我们提出了一种新的基于 TMA 综合征病因学的分类方法（图 2）。

TMA 综合征的治疗历来集中于血浆置换 (PE)。然而，最近，终末补体抑制剂 eculizumab 上市，并在不同的开放标签研究和病例系列中显示出有希望的结果。在我们中心，PE 是 TMA 的一线治疗，只有在治疗失败或不耐受的情况下，我们才会转为补体抑制治疗。

研究者说

当然，这种分类并不总是明确适用于每一种情况，因此强烈建议不时对已确定的诊断进行重新评估。