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演讲者：张卓莉教授 整理：宁武（首钢医院） 一、TMAs的相关内容 1、此病为一组可导致多系统损害的血管病，儿童至中年人均可发病，临床表现复杂，病理主要表现为毛细血管前终末小动脉微血管血栓形成。在血栓形成过程中可消耗血小板，同时破坏红细胞而出现红细胞碎片，继而导致器官损伤和功能障碍，从而出现多系统受累，包括中枢神经系统、肾脏、心脏、肺等。此病虽然临床少见，但是发生后可危及生命，预后差，应引起临床重视。 2、发病机制较为复杂，首先其分泌的vWF因子出现加工异常，导致ADAMTS13缺乏，此为其重要机制；其次旁路补体途径调节异常、内皮损伤亦参与其发病。 3、此病导致多系统受累，临床上不易与SLE活动鉴别，常累及的靶器官如下：1）中枢神经系统：可表现为头痛、精神异常、半侧运动感觉异常、失语、昏迷、抽搐（间歇发作）等；2）肾脏是其重要的靶器官，临床上可表现为GFR下降、高血压、尿常规异常；3）心脏受累较少，且不易鉴别，但是累及心脏后可出现心肌病、急性心肌缺血、非特异性EKG异常、心动过缓、室性心动过速、心脏停博等多种表现；4）肺脏受累表现类似“成人急性呼吸窘迫综合征”，但是临床诊断较困难；5）其他器官亦可受累。 4、血栓性微血管病为一组疾病，临床上目前分类如下：获得性血栓性血小板减少性紫癜（TTP）（此型最为常见）及先天性TTP、志贺菌毒素诱导的溶血性尿毒综合征、非典型HUS、妊娠相关TMAs、药物诱导的TMAS、器官移植后TMA以及其他类型。在临床上结缔组织病相关的获得性TTP占30%，多数为SLE所致。 二、SLE合并TMA的相关内容 1、流行病学 目前国外报道发生率约1-4%，台湾地区10年回顾性研究发现，狼疮肾炎合并TMA的发生率约1%，25例SLE+TMA总体死亡率高达52%。国内目前尚无SLE合并TMA发生率的大规模研究。 2、临床表现 SLE+TMA临床上主要表现为血栓性微血管病（TTP）/溶血性尿毒综合征（HUS），病理基础一致，其中TTP更多见。 2.1 TTP多为多系统损害，呈五联征：发热、微血管病性溶血性贫血（破碎红细胞>2%）、血小板减少及出血倾向、神经精神异常以及肾脏损害等。相对于HUS，TTP的肾功能损害较轻，但神经系统症状较重。 2.2 HUS是一组临床综合征，是SLE一种严重的并发症，临床上表现为溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭，其中肾脏受累最为严重。发病除志贺菌毒素介导外，还可能与H因子、I因子以及膜辅助蛋白功能紊乱引起的补体异常激活有关，包括多种基因变异或自身抗体介导。Tostivint报道55例成人HUS患者中，10例（18.2%）为SLE。相对于TTP，HUA多见于儿童，肾功能损害更加严重。 2.3 除上述两种并发症外，SLE合并TMA还存在APS相关肾病这一特殊类型。APS相关肾病在急性期病理多表现为TMA，慢性期肾脏病理表现为内膜纤维增生、血栓机化、纤维性动脉闭塞、局灶性肾皮质萎缩等。在APS相关肾病的多种肾脏病理类型中，以TMA表现的患者预后最差 。 3、在临床上二者均可出现血液系统、肾脏受累，表现为血小板减少、溶血性贫血、肾功能不全，故在鉴别上有一定困难。通过本院病例对照分析，发现CRP及血肌酐水平升高是SLE合并TMA的独立风险因素，对于TMA有提示作用，临床上需更加警惕，同时发现合并TMA的狼疮病人预后差，而单纯肾脏受累的TMA预后相对好。国外研究发现血色素、血小板、LDH水平、血肌酐以及ADAMTS13活性均可预测TMA的发现。其他文献报道发生TMA的独立危险因素有高龄≥50岁、血小板减少（≤2000/mm3)、感染及急性肾功能不全等。 4、诊断 其诊断主要依据临床表现、组织病理以及血涂片等，首先TTP的临床表现最为重要，血涂片中破碎红细胞可以提供一定依据，但并非100%出现，活检组织病理实际操作已有难度。故还需寻找更为特异的检查指标。目前文献报道ADAMTS13抗体及ADAMTS13活性（≤10%正常值）在活动性TTP的诊断、治疗及预后评估中发挥重要作用。一项353例病理诊断LN的研究：7例合并TMA的患者ADAMTS13活性明显降低，且ADAMTS13抗体的出现比例也明显升高，经治疗临床改善后，7例患者ADAMTS13活性明显好转，6例ADAMTS13阳性抗体患者中有5例转阴。但目前该检查在国内尚仅见于科研。 5、治疗 与一般SLE治疗上存在一定差异，此病除标准激素、免疫抑制剂治疗外，血浆置换发挥尤为重要作用。在未使用血浆置换的年代，获得性TTP的生存率仅10%，RCT研究提示血浆置换可使获得性TTP生存率提高到78%。 5.1 血浆置换应尽早开始，如无血浆置换，血浆输注亦尤为重要，条件允许的情况下，二者可同时进行，或血浆置换延迟。上述治疗通常起效快，通常每日血浆置换直至见到疗效，然后再逐渐减量。但是需注意，血浆置换对大部分SLE+TTP治疗有效，但易复发，因此治疗好转后仍需监测随访。 5.2 对于病情较为复杂、严重的病例，可根据患者病情及经济情况选择适当的免疫抑制剂，有报道CD20单抗治疗有效；对于间歇-复发性TTP患者，国外有报道可以考虑脾切除。 5.3 根据病情可以辅以支持治疗，如ICU、透析、气道保护、镇静、兴奋剂、补充血小板预防出血等。相对HUA，SLE+TTP的肾脏累及较轻，故较少需要透析治疗 5.4 最新治疗进展 依库珠单抗（Eculizurnab） 是全人源化抗补体C5的单抗，半衰期11天，为一种补体途径抑制剂治疗，可阻止膜攻击复合体的形成，阻断终末补体激活介导的血管内溶血，已证实对HUS治疗有效，包括SLE相关HUS。2007年通过美国FDA认证治疗PNH，2011年在美国上市，欧洲已批准用于儿童aHUS的治疗。此药为TMA的最新的治疗选择，疗效满意 ，但是价格极贵，且长期疗效及不良反应仍待临床验证。 6、预后 TMA可以是SLE患者最严重的并发症，死亡率很高，早年TMA可高达90%，血浆置换的应用将TMA的生存率可提高到接近90%，但是SLE合并TMA患者，即使通过血浆置换死亡率仍高达30%。 （注：文中图片选自网络） |
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