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一名女性在参加办公室聚会后突发寒战、肌痛、恶心和腹部绞痛，之后进展为贫血、血小板减少、无尿和认知障碍。医生一开始疑诊为血栓性血小板减少性紫癜或志贺毒素引起的溶血性尿毒症综合征，并给予血浆置换和透析治疗，但患者多项临床表现与此不符。通过详细追问病史，医生发现一种非酒精饮料引起的免疫反应是罪魁祸首。
一名35岁女性参加了一场办公室晚间聚会，聚会散场后开车回家途中突发寒战、肌痛、恶心和腹部绞痛。她之前健康状况良好。当晚出现高热（体温38.9℃）、不带血的剧烈腹泻、频繁呕吐以及腹痛和腰背痛。她第2日上午到医院急诊科就诊时，看起来病得不太严重。当时体温是37.6℃，血压是153/51 mmHg，心率是每分钟67次。除腹部和背部有轻度压痛之外，体检结果正常。血液检查结果包括血红蛋白水平13.8 g/dL，白细胞计数18,400/mm3（其中中性粒细胞63%、杆状核中性粒细胞27%），此外血小板计数132,000/mm3。尿液样本无法采集。为检测常规病原体，医师培养了粪便样本。推测的诊断结果为病毒性胃肠炎。医师给患者静脉补液并使用昂丹司琼，并且叮嘱患者在3～5日内至其初级保健医师处就诊。急诊科医师没有引起警觉。患者症状都是常见非特异性症状，而且病毒性胃肠炎也是常见病。然而，鉴于患者有腹痛、发热、白细胞增多伴大量杆状核中性粒细胞，以及血小板计数略微偏低，因此如果是我，还会同时考虑患者可能有胆囊炎、胆管炎或胰腺炎等更严重的病况。医师在急诊科对患者所做评价未将当天上午获得的其他实验室数据考虑在内：血尿素氮水平6.1 mmol/L，肌酐230 μmol/L，谷丙转氨酶52 U/L（正常范围12～48 U/L），谷草转氨酶248 U/L（8～41 U/L），总胆红素3.5 mg/dL（60 μmol/L）；直接和间接胆红素水平未测定。10个月前的一次常规诊室检查中，同一实验室检查结果显示血红蛋白13.5 g/dL，白细胞计数6,800/mm3且分类计数结果正常，血小板计数286,000/mm3，肌酐62 μmol/L，谷丙转氨酶27 U/L，谷草转氨酶21 U/L，总胆红素10 μmol/L。患者在急诊期间，当天上午获得的其他实验室数据已经输入患者病历，但是医师并未注意。如果医师在患者离开急诊之后注意到这些数据，应该要求患者立即返回急诊科，并让患者住院。患者血尿素氮/肌酐比值低，并且无脱水指征，这提示内源性急性肾损伤。患者可能有急进性肾小球肾炎，还要考虑引起急性肾损伤伴血小板减少的中毒相关原因，例如羟吗啡酮静脉滥用。鉴于患者肝功能异常，应考虑（酒精性或病毒性）肝炎或特异质药物反应等病症，尽管这些反应一般不会使患者伴发急性肾损伤。如果患者血清肌酐持续升高，需考虑实施肾活检。患者在初次就诊2日后返回急诊科。患者呕吐和腹泻已经减轻，但从发病开始就没有排尿。背痛持续存在。无发热和皮疹。患者自诉没有过量饮酒，也没有滥用药物。血压为146/88 mmHg。实验室检查结果如下：血红蛋白11.6 g/dL，白细胞计数14,900/mm3（其中中性粒细胞67%、杆状核中性粒细胞6%），血小板计数54,000/mm3，肌酐822 μmol/L，谷丙转氨酶水平274 U/L，谷草转氨酶350 U/L，总胆红素17 μmol/L，国际标准化比1.0，激活部分促凝血酶原激酶时间28秒，纤维蛋白原水平549 mg/dL（150～450 mg/dL）。常规病原体的粪培养结果呈阴性。患者腹部和骨盆（未使用造影剂）CT结果正常。患者被收住院。与贫血、血小板减少和转氨酶水平升高一起发生的重度急性肾损伤可由某一危重病伴发低血压和弥散性血管内凝血引起。然而，该患者病情并非危重，而且包括纤维蛋白原水平升高在内的凝血检测结果也与这一诊断不符。贫血、血小板减少和急性肾损伤提示血栓性微血管病（TMA）综合征，或者可能性较低的急进性肾小球肾炎伴血小板减少，例如系统性红斑狼疮或硬皮病肾危象。引起TMA最常见原因是血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和志贺毒素引起的溶血性尿毒症综合征（HUS），但两者预期都不会出现突发症状，也不会出现肝功能检查结果异常。患者其他表现也与这些诊断不符。TTP患者血小板减少比该患者情况更严重（即血小板计数一般低于20,000/mm3），并且重度急性肾损伤罕见。HUS患者一般表现为持续数日腹痛，然后是血性腹泻。在医院评估病情时，患者病史中值得关注的只有轻度哮喘和偶尔头痛。患者用药只有利扎曲普坦和布洛芬（发生头痛时按需服用）以及孟鲁司特（每日服用）。患者无雷诺现象病史，并且自诉无皮疹、关节痛或提示系统性红斑狼疮的其他表现的病史。患者无肾脏病家族史。患者此次患病前一直正常工作。患者无发热；血压为154/98 mmHg。除两胁压痛之外，其余体检结果正常。患者血红蛋白10.7 g/dL，白细胞计数10,400/mm3（其中中性粒细胞83%），血小板计数42,000/mm3，肌酐946 μmol/L，谷丙转氨酶183 U/L，谷草转氨酶174 U/L，乳酸脱氢酶2,402 U/L。外周血涂片检查结果显示许多大体积嗜多染红细胞（网织红细胞）和许多碎裂红细胞（裂红细胞）。直接抗球蛋白试验（库姆斯试验）结果呈阴性。嗜多染红细胞提示溶血才是引起贫血的原因，而非骨髓衰竭。患者发生溶血性贫血同时有碎裂红细胞，但无证据显示免疫介导溶血（即直接抗球蛋白试验结果呈阴性），这一情况与微血管病性溶血性贫血相符。患者未置入血管内机械装置，因此推测患病原因是微血管阻塞，而发生微血管阻塞原因通常是富含血小板的血栓产生高剪切力，使红细胞破碎。乳酸脱氢酶升高与血管内溶血相符，但也可能提示缺血性器官损伤。患者医师做出的初步诊断为TTP或HUS。血浆交换开始，此外预计需要实施血液透析。患者还接受了每日120 mg剂量的甲泼尼龙治疗。有多种原因可引起微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤。重度高血压可引起这些病况，但患者高血压未达到一般与TMA相关的严重程度（即血压一般高于160/110 mmHg）。系统性红斑狼疮和硬皮病肾危象是另外两个可引起上述病况的原因，但患者没有提示其中任一诊断的临床表现。尽管患者某些表现不是TTP典型表现，但患者符合TTP基本临床标准（即有微血管病性溶血性贫血和血小板减少，并且没有其他明显原因）。假如现在考虑该病例，会担心患者可能有补体介导的TMA（也称为非典型性HUS）；然而在患者就诊时，该病况并不是一个众所周知可引起成人TMA的原因。2011年美国食品药品管理局批准依库丽单抗（C5激活过程的抑制剂）用于治疗该疾病之后，补体介导的TMA才越来越为人们所熟悉。患者临床表现与FDA批准的依库丽单抗适应证相符，药品说明书说明如下：“治疗非典型性HUS患者，以抑制补体介导的血栓性微血管病。”血浆交换对于有该病况的患者可能也有益。随后，医师对该患者实施血液透析。第2日上午，患者仍然无尿。患者回忆办公室聚会结束后开车回家途中，重度症状出现的那一刻，患者说，“就像是遭到了雷击。”患者重申自己服用的药物只有孟鲁司特以及利扎曲普坦和布洛芬。患者自诉没有接受草药疗法、服用奎宁片或使用非法药物。患者对于症状出现时那一刻的描述提示免疫介导的药物不良反应。然而，患者任何药物的用药方式均与产生药物依赖性抗体的模式不符（产生抗体的模式为：每日用药，持续时间不到数周，或者间断性用药，并且症状发生前数小时内曾用药）。汤力水和其他饮料（和药片）内含有的奎宁是引起药源性免疫介导的TMA最常见原因。据报道可引起药源性免疫介导的TMA其他药物包括环丙沙星、吉西他滨和奥沙利铂。医师曾询问患者是否饮用过金汤力鸡尾酒。患者说从未饮用过该酒水。但是，之后患者回想起，曾在快要离开聚会回家前饮用过伏特加汤力（“但只是啜了一小口”）。医师进一步询问时，患者回想起那晚聚会前，上一次饮用伏特加汤力是16个月前参加一个婚礼聚会。那一次就在饮用该酒水后一个小时内发生了寒战、发热、呕吐、重度头痛和颈后疼痛，并且被送至急诊科。医师之后查阅了那一次的急诊科记录，记录显示疑似脑膜炎，但脊髓液和头颅CT检查结果均正常。患者血红蛋白12.9 g/dL，血小板计数227,000/mm3，肌酐150 μmol/L。医师未能确诊。那一次发病后6个月（即此次发病前10个月），患者肌酐已恢复正常。患者曾两次在暴露于奎宁后立即突发重度症状，这一情况提供了有力的临床证据，证明奎宁引起的TMA是患者此次发病原因。之前的血清肌酐值提示，患者前一次暴露于奎宁之后发生了可逆的急性肾损伤。奎宁不良反应还可导致急性肝损伤，这样就解释了此次发病后出现的转氨酶和胆红素水平升高。根据数日后的报告，ADAMTS13（带有1型血小板应答蛋白模体的解整联蛋白和金属蛋白酶，成员13活性为100%。血小板计数后来恢复正常。血浆交换停止，患者出院。患者需要再接受2个月透析。威斯康星血液中心进行的检测发现，患者血清内含有与血小板和中性粒细胞均具有反应性的奎宁依赖性抗体。正常的ADAMTS13活性提供了否定TTP诊断的进一步证据。TTP患者有ADAMTS13活性重度缺陷（一般＜10%），很少有例外。奎宁依赖性抗体得到证实之后，支持将奎宁确定为引起患者TMA的原因。奎宁依赖性抗体是无害的，除非有奎宁存在。血浆内奎宁清除之后，血小板计数恢复正常。然而，发生TMA引起的缺血之后，肾功能通常无法完全恢复正常。在此次发病的几年后，由于补体介导的TMA越来越为人们所熟悉，因此患者接受了检测，确定是否有可使其易于发生重度肾损伤的补体基因异常。结果未鉴定出CFH、CFI、MCP、CFB、THBD、C3或CFHR区有突变，其中CFHR区是与补体因子H相关的5个高度同源基因组成的基因簇。在发病后7年的随访中，患者自诉自从发病之后，她常常会在交谈过程中对某些词语失忆，因此不得不在话讲到一半的时候停下来，“等着大脑跟上说话的速度。”神经心理学检查显示轻微异常。尽管有这些问题，但该患者仍然能够履行家庭责任，并且继续在一家小企业担任市场总监一职。检查发现患者血压为132/87 mmHg（患者目前在服用两种抗高血压药）；患者估计肾小球滤过率为47 mL/(1.73 m2·min)，与3期慢性肾脏病相符。患者非常小心，避免以任何方式暴露于奎宁。
奎宁是金鸡纳树皮中的活性成分，目前仍然是常用且有效的疟疾治疗方法。数百年来，奎宁也用于治疗腿部痉挛等疾病。然而，过去20年间，FDA警告奎宁用药后发生的危及生命的血液学反应，其中包括血小板减少和TMA（描述为HUS或TTP）。奎宁目前获得FDA批准的适应证只有疟疾，但含有奎宁的饮料随处可见。奎宁可引起各种重度免疫介导的全身性反应。一篇关于奎宁不良反应的系统综述发现77例患者发生可归因于奎宁的重度、全身性免疫介导的反应，确定标准是重复暴露于奎宁后再次急性发病，体内有奎宁依赖性抗体或以上两条标准均符合。其中13例患者发生暴露的源头是汤力水或含有奎宁的其他饮料。30例患者发生TMA；其他反应包括中性粒细胞减少、弥散性血管内凝血、肝毒性、寒战、发热、低血压和横纹肌溶解。另一篇关于所有已报道药源性免疫介导TMA病例的综述指出奎宁是导致这一病况的最常见原因。奎宁依赖性抗体可能来源于自然产生抗体，可与自体蛋白发生微弱反应的抗体。奎宁的两亲性使其可以整合到自然产生的抗体的互补决定区，形成一个混合互补位，而该互补位使其与细胞表面抗原之间结合亲和力提高至10,000倍以上（图1）。奎宁引起的疾病具有多样性，这可能和奎宁依赖性抗体可与之反应的组织抗原多样性相关。在纳入俄克拉何马州TTP-HUS登记系统——地区内（人口250万）因治疗TTP或HUS而需要接受血浆交换所有患者组成的队列——所有患者中，1995至2015年期间有19例患者被诊断为奎宁引起的TMA，确定标准是重复暴露于奎宁后再次发生急性症状，体内有奎宁依赖性抗体或以上两条标准均符合。与之相比，同一时期内，登记系统纳入78例获得性TTP初次发病患者——确定标准是ADAMTS13活性＜10%，以及有三个女儿患遗传性TTP的一个家庭。如果患者在通过药片或饮料暴露于奎宁后突发全身性症状、微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤，则可以怀疑患者发生奎宁引起的TMA。药物产生的毒性作用，例如羟吗啡酮静脉滥用引起的毒性作用，也可导致TMA伴急性和重度肾损伤。补体介导的TMA患者临床表现与奎宁引起的TMA患者临床表现相似，但前者症状发生过程一般没有后者那么突然。即使在遗传学检测未发现补体基因异常情况下，补体介导的TMA也可发生。尽管补体介导的TMA这一诊断暗示引起TMA的其他原因已经被排除，但补体激活可能促使有其他疾病患者发生TMA。在奎宁依赖性抗体存在情况下，补体激活可通过几种方式被放大：第一，奎宁依赖性抗体与多种类型细胞上的抗原结合后形成免疫复合物，而补体激活原因可能就是补体与上述复合物发生相互作用。第二，微血管血栓形成引起的缺血性内皮细胞凋亡可能导致补体因子H等补体调节蛋白丧失。第三，患TMA时的一氧化氮耗竭和血小板激活可能导致可溶性P选择素表达增多和补体激活。第四，微血管血栓形成刺激纤维蛋白溶解和纤溶酶生成；纤溶酶可作为C5转换酶发挥作用，启动补体旁路的激活。如果该患者是在今天就诊，结果将会怎样？慢性肾脏病、高血压和轻微认知障碍是否可以避免？在俄克拉何马州TTP-HUS登记系统获得的经验表明，慢性肾脏病在患奎宁引起的TMA之后经常发生（未发表数据）。目前缺乏患奎宁引起的TMA之后发生认知障碍的数据，但是TTP康复后发生认知障碍常见。考虑到补体激活可能在该患者患病过程中发挥了一定作用，因此考虑其疾病可能可以采用依库丽单抗进行治疗。对于补体介导的TMA患者，依库丽单抗可以预防慢性肾脏病，更早开始治疗伴有肾功能的更大程度恢复。然而，关于补体在奎宁引起的TMA患者中发挥作用，以及关于使用依库丽单抗治疗该疾病，目前缺乏数据。依库丽单抗这一用法不完全符合FDA批准的适应证。此外，依库丽单抗费用高昂：如果采用每周900 mg剂量，则前4次每周1次用药目前平均批发价超过90,000美元。管理这一疾病的关键因素是避免进一步暴露于奎宁，正如该病例患者所做的那样。从该病例学习到的最重要知识是，认识到某一重度全身性疾病可能由某一药物引起是避免反复发病的关键。未能认识到药源性病因的情况可能常见，其结果可能是悲剧性的。参考文献 1. George JN, Morton JM, Liles NW, Nester CM. After the party's over. N Engl J Med 2017;376:74-80.
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