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结伴江湖行..... 💊 上期肾世图卷简介血栓性微血管病(TMA)的分类，临床表现，实验室检查，病理表现，诊断和治疗 💊 本期肾世图卷将逐一介绍不同病因的TMA的病理生理和治疗 1 TTP 💊虽然TTP表现为肾脏受限性TMA或严重急性肾损伤(AKI)相对少见，但熟悉其诊断和治疗至关重要，因为及时开始血浆置换治疗可显著降低死亡率 病理生理学 💊 TTP在ADAMTS13缺陷(活性<10%)的情况下发生👇  👆图A：在正常者中，ADAMTS13(von Willebrand因子切割金属蛋白酶)分子附着于内皮细胞表面的结合位点，切割大的VW因子多聚体。切割后较小的VW因子不会在正常血流下诱导血小板粘附和聚集 👆图B：TTP患者的ADAMTS13活性缺失或严重降低，VW因子多聚体未及时裂解，诱导流动血液中血小板的粘附和聚集，形成血栓 💊 TTP可以是先天性的 (cTTP)，由于ADAMTS13基因中的纯合或杂合变体，也可以是免疫介导的(iTTP) 💊 补体激活在TTP表现的发展中可能很重要。在TTP患者中观察到C3a和sC5b-9水平升高  👆图示TTP患者在血浆置换治疗过程中补体激活产物水平的变化 诊断和治疗 💊 在存在TMA的情况下，必须通过ADAMTS13活性测定排除ADAMTS13介导的疾病 💊 对于由妊娠或感染等应激源引发的cTTP恶化，需要间歇性血浆输注以补充ADAMTS13 💊重组ADAMTS13的1期研究表明其安全有效 💊 在iTTP中，需要血浆置换和免疫抑制(类固醇、利妥昔单抗)去除抑制自身抗体 💊 Caplacizumab是一种靶向vWF并阻止其与血小板相互作用的人源化单克隆抗体，在2项多中心随机对照研究证明血液学反应迅速、急性加重次数减少和住院时间缩短，被批准用于治疗急性TTP 2 补体介导的TMA 病理生理学 💊 CM-TMA，也称为补体介导或非典型HUS ，由旁路途径(AP)失调引起，导致持续的下游末端通路激活 💊 基于肾活检标本的C4d和C1q染色，经典途径(CP)和凝集素途径(LP)也与发病机制有关  ▪ C3b与因子B相互作用，被因子D裂解形成C3转化酶C3bBb。如不加以控制，导致末端补体通路激活，产生效应分子、过敏毒素C5a和膜攻击复合物(C5b-9) ▪ 为了保护宿主细胞免受旁观者的伤害，补体调节因子，包括H因子(FH)、I因子(FI) 和CD46下调替代途径的活化。然而在补体介导的aHUS中，C3和CFB的突变激活，CFH、CFI和CD46突变的功能缺失，以及FH的自身抗体，导致替代途径的过度激活 ▪ 以上病变导致免疫细胞和血小板活化以及内皮细胞损伤和肿胀 ➡ 血栓形成、血小板消耗、血管闭塞和机械性溶血 💊 大约50%-60% CM-TMA病例是由孟德尔遗传变异引起的 💊 👇表总结了与血栓性微血管病相关的常见遗传变异和相关的临床结果  💊随着基因检测质量和频率的提高以及患者登记的增多，越来越多的变异正在出现扩张 💊 家族性CM-TMA的外显率是不完整的，可能随着年龄的增长而出现，这表明需要进行二次打击才能出现明显的TMA 💊 触发因素可能是感染、怀孕、接种疫苗或手术 💊年龄有助于缩小鉴别诊断范围，大多数发生CM-TMA的患者年龄小于60岁 治疗 💊 治疗旨在恢复补体调节 💊 Eculizumab是一种人源化抗C5单克隆抗体，已被广泛批准用于CM-TMA，但治疗的最佳持续时间仍然未知 💊 危及生命的终末器官损伤患者可考虑血浆置换 💊 👇表示根据TMA补体导向临床研究治疗总结  3 感染相关的TMA 病理生理学 💊 多种病原体，包括细菌、病毒和真菌，都与TMA有关👇  💊感染是小儿TMA的最常见原因，其中大部分是在产生志贺毒素(Stx)的大肠杆菌(STEC)的环境下 💊 Stx从肠道易位并在循环中结合三糖神经酰胺3(Gb3)，通过在肾脏中高度表达的Gb3受体进入内皮细胞。抑制蛋白质合成，导致内皮损伤以及组织因子和vWF增加。AP的激活可以通过Stx与FH的结合介导，从而降低其调节作用👇  治疗 💊 感染相关TMA的管理主要是支持性的，包括充分补液、输血和透析(如果需要) 💊 目前没有足够的证据支持TPE用于感染相关HUS的常规治疗，但在严重的情况下可以考虑使用 💊 有报道在STEC-HUS的情况下，对依库珠单抗的良好反应 4 妊娠相关TMA 病理生理学 💊 在妊娠期和围产期观察到三种不同的TMA病因 ① CM-TMA ② HELLP(溶血、肝酶升高和血小板减少)综合征 ③ TTP 💊 与妊娠无关的TMA综合征，如灾难性抗磷脂综合征[CAPS]也可在妊娠期或产褥期触发，应在适当的临床背景下排除 💊 另一个可能与TMA类似的疾病是妊娠相关肾皮质坏死，在产后出血和/或败血症引起的弥漫性血管内凝血的情况下发生 💊 具有补体失调遗传倾向的女性可能会在怀孕期间或产后出现明显的CM-TMA，由炎症、感染和出血并发症引发。潜在的病理生理学与前面讨论的CM-TMA相同 治疗 💊 区分妊娠相关的TTP、CM-TMA和HELLP综合征是必要的，因治疗方法不同 💊 👇表示在妊娠过程中TMA的鉴别诊断  💊 与非妊娠患者类似，cTTP和iTTP分别接受血浆输注和TPE治疗 💊 在iTTP的情况下，免疫抑制通常包括类固醇和硫唑嘌呤或神经钙蛋白抑制剂 💊 难治性疾病通常需要仔细平衡妊娠风险和胎儿生存能力 💊 在CM-TMA中，TPE经常在ADAMTS13活性测试结果出来之前启动，最佳治疗使用eculizumab进行补体阻断，在怀孕期间该治疗似乎是安全的 👆图示血管极纤维蛋白血栓。A：JMS染色中非嗜银嗜酸性物质。B：H&E染色中粉红色无定形物质 5 药物诱导的TMA 药理生理学 💊 许多药物与TMA有关👇  💊 发生这种情况的确切机制尚未完全确定，但包括免疫和非免疫介导的机制 ✔ 免疫介导：针对ADAMTS13(如噻氯匹定)、血小板(如奎宁)或中性粒细胞的自身抗体 ✔ 非免疫介导：直接内皮毒性引起，内皮毒性可剂量相关毒性(如吉西他滨)或异常血管生成(如VEGF抑制剂)引起 治疗 💊 停止药物治疗是解决TMA所需的第一步，可能也是唯一的一步 💊 TPE在免疫机制诱导的iTPP中有效，而在非免疫药物诱导的TMA中没有其他明确作用 💊 补体靶向治疗在难治性病例中的作用尚不清楚 6 移植相关的TMA 病理生理学 💊 TMA可能是实体器官移植或造血干细胞移植(HSCT)的并发症 💊 三次打击假说：具有补体激活潜在倾向或预先存在内皮损伤的患者 ➡ 接受导致内皮损伤的毒性方案 ➡ 药物、同种异体反应、感染和/或抗体引发额外的损伤👇  💊 👇图示TA-TMA的潜在危险因素  💊 发现65%的TMA HSCT受者具有致病性补体变异 💊 在实体器官接受者(尤其是肾移植接受者)中，特定的TMA原因包括同种异体移植物中的复发或新发CM-TMA 、抗体介导的排斥反应、药物诱导的TMA和感染 💊 高达29%的新发TMA肾移植受者有补体变异 💊 👇图示确认TA-TMA后进行的评估 治疗 💊 在肾移植中，治疗针对根本原因，包括感染或排斥反应 💊 从一种钙调神经磷酸酶抑制剂转换为另一种或替代药物是最常见的治疗方法 💊 依库珠单抗在治疗或预防同种异体移植肾CM-TMA复发中的作用已得到充分证实 💊 最近一项在HSCT-TMA患者中调查narsoplimab的2期研究导致60%的参与者血清学TMA标志物和肾脏参数得到改善 7 癌症相关TMA 病理生理学 💊 TMA在癌症的背景下或作为其治疗的结果出现，已在几乎所有实体恶性肿瘤和淋巴组织增生性癌症中报道 💊 涉及实体癌相关TMA的机制包括产生粘蛋白的腺癌引起的直接内皮损伤、肿瘤栓塞以及凝血和补体系统的激活 治疗 💊 区分癌症、化疗、感染和补体失调是否是TMA的可能原因具有挑战性 💊 治疗针对潜在的TMA驱动因素(实体癌、淋巴组织增生性疾病、单克隆蛋白、药物或感染) 💊 没有证据支持TPE或eculizumab用于癌症相关的TMA 8 自身免疫性疾病相关的TMA ① 灾难性抗磷脂综合征(CAPS) 病理生理学 💊 CAPS是一种罕见的抗磷脂综合征(APS)表现，其特征是1周内弥漫性微血管和大血管血栓形成引起的多器官损伤 💊 在触发因素(感染、怀孕、手术)存在的情况下，循环抗体与内皮细胞、血小板和白细胞的结合导致被激活，随后发生内皮损伤、不受控制的凝血和补体激活 💊 与没有灾难性特征的系统性红斑狼疮(SLE)和APS患者相比，CAPS患者更可能存在遗传补体异常，这进一步支持疾病发展过程中的补体失调 治疗 💊 治疗的基石是抗凝、免疫抑制和静脉注射免疫球蛋白或血浆置换 💊 在难治性疾病中，可考虑使用利妥昔单抗或依库珠单抗 ②硬皮病危象 病理生理学 💊 内皮损伤和随后的动脉内膜增厚和弓状动脉和叶间动脉的增殖是SRC的特征 💊 由硬皮病特异性自身抗体组成的免疫复合物介导内皮激活 💊 血管狭窄和血管痉挛导致肾血流量减少和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活 💊 尽管激活了肾素-血管紧张素系统，但仍有多达10%的患者在就诊时血压正常 💊 肾活检标本中存在内皮素1 (ET-1) 和C3b阳性 ，以及升高的血清C4d和sC5b-9可能暗示内皮素和补体激活在介导肾血管损伤中的作用 治疗 💊 治疗重点是血管紧张素转换酶抑制剂 💊 ET-1受体拮抗剂在SRC中的作用尚未确定 💊 SRC 的患者需要肾脏替代治疗的风险很高 💊 腹膜透析可能是更好地保留残余肾功能的首选方式，因为在SRC中肾脏恢复可能会延迟长达一年 ③ 系统性红斑狼疮和其他自身免疫性疾病 病理生理学 💊 TMA是SLE的罕见并发症，在狼疮性肾炎患者中的发生率高达24% 💊 在三分之一的狼疮相关TMA病例中发现了获得性CM-TMA、iTTP、APS和高血压急症 💊 TMA也可以在皮肌炎/多发性肌炎和类风湿性关节炎患者中观察到 治疗 💊 免疫抑制是治疗自身免疫性疾病相关的TMA的主要手段 💊 依库珠单抗与难治性TMA和SLE患者的良好结果相关 9 高血压危象 病理生理学 💊 高血压急症是公认的肾TMA病因；认为是由对肾脏微循环的机械剪切应力引起 💊 存在TMA的患者肾脏存活率明显低于无TMA的患者👇 💊 👇图示不同病因引起的恶性高血压出现TMA的可能性 💊 高血压相关TMA病例可能代表未确诊的CM-TMA。最近的研究显示26名患有高血压急症和TMA的患者中，69%体内有大量内皮C5b-9形成。50% 补体基因存在致病变异 💊 内皮细胞 C5b-9的形成是肾衰竭的危险因素 治疗 💊 积极的血压控制是治疗的基石 总结：👇表示不同病因的血栓性微血管病流行病学、发病机制和管理 💊 TMA可表现为一系列临床表现 💊 最近的研究进展彻底改变了对疾病过程的理解，并导致了针对TMA的靶向治疗的发展 💊 以上疗法显著降低了疾病的发病率和死亡率 Ref 1 Am J Kidney Dis. 2022 Dec 10;S0272-6386(22)01056-3 2 N Engl J Med. 2002 Aug 22;347(8):589-600 3 J Thromb Haemost, 10 (5) (2012), pp. 791-798 4 J Immunol, 182 (10) (2009), pp. 6394-6400 5 Front Pediatr, 7 (2019), p. 133, 10.3389/fped.2019.00133 6 Clinical Journal of the American Society of Nephrology 13(2):p 300-317, February 2018 7 Nephrol Dial Transplant. 2022 Aug 24;gfac248. doi: 10.1093/ndt/gfac248 8 Kidney Int Rep. 2020 Nov 13;6(2):529-533 by 肾世风云 · 钟钟 喜欢 就点我吧 |
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