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肝素首先从肝脏发现而得名，由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成的黏多糖硫酸脂，平均分子量为15KD，呈强酸性。它也存在于肺、血管壁、肠粘膜等组织中，是动物体内一种天然抗凝血物质。天然存在于肥大细胞，现在主要从牛肺或猪小肠黏膜提取。作为一种抗凝剂，是由二种多糖交替连接而成的多聚体，在体内外都有抗凝血作用。临床上主要用于血栓栓塞性疾病、心肌梗死、心血管手术、心脏导管检查、体外循环、血液透析等。随着药理学及临床医学的进展，肝素的应用不断扩大。 （1）增强抗凝血酶3与凝血酶的亲和力，加速凝血酶的失活； （2）抑制血小板的粘附聚集； （3）增强蛋白c的活性，刺激血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶物质。 2、抑制血小板，增加血管壁的通透性，并可调控血管新生。 3、具有调血脂的作用。 4、可作用于补体系统的多个环节，以抑制系统过度激活。与此相关，肝素还具有抗炎、抗过敏的作用。 不良反应 肝素的主要不良反应是易引起自发性出血，表现为各种黏膜出血、关节腔积血和伤口出血等，而肝素诱导的血小板减少症是一种药物诱导的血小板减少症，是肝素治疗中的一种严重并发症。药物所致的血小板减少症主要分为两型 : （1）骨髓被药物毒性作用抑制所致; （2）药物通过免疫机制破坏血小板所致。后者中以肝素、奎宁、奎尼丁、金盐与磺胺类药物发病较高。临床症状极不一致，血小板减少至（1.0～80）×10 9 /L，轻者无症状，重者可因颅内出血或因肝素导致内皮细胞的免疫损害，合并危及生命的肺栓塞与动脉血栓形成致死。诊断主要依靠: （1）药物治疗期间血小板减少; （2）停药后血小板减少消除。严重患者血清中可检出药物依赖性血小板抗体，但敏感性不高而常呈假阴性。治疗的关键是:立即停用相关药物，严重病例可使用输注血小板、激素、丙球甚或血浆置换。肝素不宜用于溶血尿毒综合征。溶血尿毒综合征（HUS）是小儿急性肾功能衰竭常见病因之一。儿童期典型腹泻后HUS90%由出血性大肠杆菌O157:H7引起。目前认为 HUS发病的中心环节是内毒素启动内皮细胞受损，继而出现凝血系统激活，炎症介质释放，内皮素-一氧化氮轴紊乱等多环节参与发病。全身各器官均有不同程度受累，主要是肾脏，其次是脑。治疗上强调支持疗法和早期透析，典型HUS的治疗不提倡应用肝素、抗生素和激素。不典型HUS可适用血浆置换，有一定疗效。 应对措施：轻度过量时，停药即可；重度过量时，除停药外，还需注射肝素特效解毒剂——鱼精蛋白 偶见过敏反应。长期应用可致脱发、骨质疏松和自发骨折[2] 。 适应症 1.羊水栓塞、死胎综合征、异型输血反应、暴发性紫癜、、脓毒血症、中暑及转移性癌肿；但对蛇咬伤所致DIC无效。 2.作为体外（如输血、体外循环，血液透析，腹膜透析及血样标本体外实验等）抗凝剂。 3.有报道，肝素能促进脂蛋白脂酶（清除因子）从组织释放，后者再催化三酰甘油水解，从而清除血脂；还能增强抗凝血酶Ⅲ对血管舒缓素的抑制作用，因而可抑制遗传性血管神经性水肿的急性发作[2] 。 禁忌症 1.不能控制的活动性出血。 2.有出血性疾病及凝血机制障碍（包括血友病、血小板减少性或血管性紫癜）的患者。 3.外伤或术后渗血。 4.先兆流产。 5.亚急性感染性心内膜炎。 6.胃、十二指肠溃疡。 7.严重肝、肾功能不全。 8.黄疸。 9.重症高血压。 10.活动性结核。 11.内脏肿瘤[2] 。 注意事项 1.（1）有过敏性疾病及哮喘病史；（2）口腔手术等易致出血的操作；（3）已口服足量的抗凝药者；（4）月经量过多者；（5）妊娠及产后妇女（因妊娠最后3个月或产后，肝素有增加母体出血的危险）。 2.药物对老人的影响：60岁以上老年人（尤其是老年女性）对肝素较为敏感，用药期间容易出血，因此应减少用量，并加强随访。 3.药物对检验值或诊断的影响：（1）肝素可延长凝血酶原时原时间，使磺溴酞钠（BSP）试验潴留时间增长而呈假阳性反应，导致T3、T4浓度增加，从而抑制垂体促甲状腺激素的释放；（2）肝素用量达15000～20000U时，血清胆固醇浓度下降。 4.治疗前宜测定全血凝固时间（试管法），一期法测凝血酶原时原时间；治疗期间应测定全血凝固时间（试管法）、血细胞比容，大便潜血试验、尿潜血试验及血小板计数等。 5.临床上均按部分凝血活酶时间（APTT）调整肝素用量。凝血时间要求保持在治疗前的2～3倍，APTT为治疗前的1.5～2.5倍，随时调整肝素用量及给药间隔时间；治疗第1天，应在每次用药前观察上述观测值，以后每天测定数次，用维持量时则每天测定1次；对于老年人、高血压及肝肾功能不全者，因其对肝素反应敏感，更需注意监测。 6.需长期抗凝治疗时，可在肝素应用的同时，加用双香豆素类口服抗凝，36～48h后停用肝素，而后单独用口服抗凝药维持抗凝。 7.肝素口服无效，可采用静脉注射、静脉滴注和深部皮下注射，一般不主张肌内注射，因可导致注射部位血肿；皮下注射应深入脂肪层（如髂嵴和腹部脂肪组织），注入部位需不断更换，注射时不要移动针头，注射处不宜搓揉，而需局部压迫。 8.给药期间应避免肌内注射其他药物。 9.肝素代谢迅速，轻微过量，停用即可；严重过量应用鱼精蛋白缓慢静脉注射予以中和，通常1mg鱼精蛋白能中和100U的肝素；如果肝素注射后已超过30min，鱼精蛋白用量需减半。 10.肝素可干扰凝血酶原时原时间的测定，因此必须在使用肝素4h后重复该项试验。 11.若血浆中AT-Ⅲ降低，肝素疗效较差，需输血浆或AT-Ⅲ。 12.临床上通常以小剂量肝素作为预防血栓形成，而大剂量则作为治疗血栓的剂量。 13.下列药物与肝素有配伍禁忌：硫酸阿米卡星，头孢噻啶、头孢孟多、头孢哌酮、头孢噻吩钠、硫酸庆大霉霉素、卡那毒素、妥布霉素、乳糖酸红霉素、万古霉素、多黏菌素B、阿霉素、柔红霉素、氢化可的松琥珀酸钠、麻醉性镇痛药、氯丙嗪、异丙嗪等。 14.对肝素反应过敏者应提高警惕，遇有过敏素质者，特别对猪肉、牛肉或其他动物蛋白过敏者，可先给予肝素6～8mg作为测试量，如0.5h后无特殊反应，才可给予全量。 15.肝素与溶栓药物（如尿激酶等）不同，对已形成的血栓无溶解作用。 16.因肝素容易导致眶内及颅内出血，在眼科及神经科手术时以及有出血性疾病患者，不宜作为预防用药。 17.自发性出血倾向是肝素过量使用的最主要危险。早期过量的表现有黏膜和伤口出血，刷牙时齿龈渗血，皮肤淤斑或紫癜、鼻出血。月经量过多等；严重时有内出血征象，表现为腹痛、腹胀、背痛、麻痹性肠梗性肠梗阻、咯血、呕血、血尿、血便及持续性头痛。 18.静脉给药时最好用微量输液泵泵入，按100U/kg泵入，随时测APTT以调整用量[2] 。 临床表现 应用剂量过大，可发生自发性出血，如皮肤、口腔及鼻黏膜、关节、内脏均可发生出血，大量出血可导致休克，甚至可发生脑、脊髓、肾上腺等重要器官出血。对肝素过敏者，可出现急性鼻炎、严重哮喘、荨麻疹、结膜炎、血管神经性水肿、发热等，偶见过敏性休克。此外，部分病人尚可有血管痉挛性反应，表现为患肢疼痛、缺血或青紫；或有四肢感觉异常；全身血管痉挛、表皮淤血、头痛、呼吸急促等症状。治疗4个月以上时可有骨质疏松及自发性骨折。偶有脱发、肌注局部疼痛、脂肪萎缩、皮肤坏死。少数病人可有心律失常。极少数病人用肝素后体内形成肝素性的抗血小板抗体，由此可造成严重血小板缺乏症而发生出血。临床应用 1、肝素是需要迅速达到抗凝作用的首选药物，可用于外科预防血栓形成以及妊娠者的抗凝治疗，对于急性心肌梗死患者，可用肝素预防病人发生静脉栓栓塞病，并可预防大块的前壁透壁性心肌梗死病人发生动脉栓塞等。 2、肝素的另一重要临床应用是在心脏、手术和肾脏透析时维持血液体外循环畅通。 3、用于治疗各种原因引起的弥散性血管内凝血（DIC），也用于治疗肾小球肾炎、肾病综合征、类风湿性关节炎等。 肝素天然存在于哺乳动物的肥大细胞和中性粒细胞中，在过去几十年内，欧美国家所使用的肝素原料主要从牛肺、牛肠或猪小肠黏膜中提取。然而，由于近年来“疯牛病”的传播，且研究表明牛来源的肝素引起血小板减少等副作用的可能性是猪来源肝素的两倍，许多国家都更倾向于使用猪来源的肝素。 |
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