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外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一类起源于胸腺后成熟T细胞或自然杀伤T细胞的淋巴系统恶性肿瘤，具有较高异质性及病死率，诊断需结合临床表现、病理特征、免疫组织化学及遗传学检查结果等。本文就PTCL遗传表型、病理特征、免疫组织化学、分子遗传学、临床表现及治疗的研究进展作一综述。 PTCL是一组起源于胸腺后成熟T细胞或自然杀伤T细胞的淋巴系统特异性疾病，具有较高的异质性和病死率。PTCL发病有明显地域性，我国PTCL占非霍奇金淋巴瘤的22%~25%，显著高于欧美国家。本文就PTCL遗传表型、病理特征、免疫组织化学、分子遗传学、临床表现及治疗的研究进展综述如下。
PTCL遗传表型 我国PTCL最常见的遗传表型为结外自然杀伤T细胞淋巴瘤（NKTCL），其次为PTCL-非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）、间变淋巴瘤激酶（ALK）阳性（ALK+）-间变大细胞淋巴瘤（ALCL）和ALK阴性（ALK-）-ALCL，其他亚型如成人T细胞白血病/淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤等较少见。
PTCL的病理特征、免疫组织化学及分子遗传学 病理特征 PTCL病理特征表现不具特异性，多表现为正常淋巴结结构被破坏，淋巴瘤细胞位于副皮质区或弥散浸润。结外NKTCL基本病理改变为凝固性坏死，淋巴瘤细胞多包绕在血管周围，伴血管壁浸润和破坏，形成片状或多灶状溃疡和凝固性坏死。PTCL-NOS形态谱广泛，细胞核形态多不规则，可见透明细胞或R-S细胞。AITL在破坏区内可见丰富的血管和大量异形淋巴细胞浸润，小血管增生并呈分支状，滤泡及生发中心消失。ALCL可表现为淋巴结副皮质区或淋巴结窦呈现“标志”细胞，其体积大，细胞质丰富，细胞核呈肾形、马蹄形或花环形。不同亚型的PTCL病理特征较难鉴别，结合免疫组织化学及分子遗传学检查可提高诊断准确率。
免疫组织化学 PTCL主要表达T细胞抗原，如CD2、CD3、CD4、CD5、CD7等，以CD3最常见。结外NKTCL具有自然杀伤细胞和T细胞双重表型，除表达T细胞抗原外，还表达CD56、CD11、CD16、CD57等自然杀伤细胞相关抗原，以及颗粒酶B、穿孔素和细胞限制性细胞内抗原-1等细胞毒T细胞抗原。PTCL-NOS不具有特异性，多数存在CD5和CD7表达下降，偶可见CD20和/或CD79a异常表达。AITL可表达CD10、趋化因子CXCL13、程序性死亡受体1等特异性标志物，其中CD10仅在AITL中高表达，在其他类型PTCL中不表达；CXCL13是B淋巴细胞活化的关键因子，可辅助B淋巴细胞进入淋巴滤泡中；程序性死亡受体-1主要具有调节细胞免疫功能。ALCL的2种亚型在免疫表型上略有不同，ALK--ALCL高表达CD2、CD3，而ALK+-ALCL高表达上皮膜抗原和细胞毒T细胞抗原。此外，除滤泡变异型PTCL-NOS，其他类型均缺乏滤泡T辅助细胞免疫表型（CD10、B淋巴细胞瘤-6、程序性死亡受体-1、CXCL13），可用于PTCL-NOS与AITL的鉴别。
分子遗传学 PTCL-NOS为非特指型PTCL，在细胞形态学、免疫表型及分子遗传学上存在一定异质性。文献报道，PTCL-NOS三个亚型分别过表达转录因子GATA3、TBX21和细胞毒基因，其中GATA3型预后较差。Zhang等研究结果显示，GATA3高表达可作为PTCL-NOS预后的影响因素。
结外NKTCL常表现为1p、6p、11q、12q、17q等染色体异常及6q、11q、13q和17p染色体缺失，最常见的区域为6q21-25，该区域存在叉头盒状O转录因子3、PR区域蛋白1和E3泛素连接酶等抑癌基因。6q染色体缺失可导致上述抑癌基因表达下调，促进肿瘤发生。此外，EB病毒感染可能与结外NKTCL发病有关。EB病毒感染后细胞可表达EB病毒编码的RNA、潜伏膜蛋白（LMP）-1及LMP-2A等，EB病毒编码的LMP-1可激活核转录因子-KB和Janus激酶/信号转导与转录激活子（JAK/STAT）等细胞信号通路，调节淋巴瘤细胞增殖和侵袭；LMP-2A可调控细胞周期及凋亡通路，促进细胞恶变。Wang等对EB病毒DNA进行定量检测，发现初治时EB病毒DNA阴性或治疗后转阴的结外NKTCL患者缓解率及生存率较EB病毒DNA阳性者高，认为EB病毒DNA定量检测可作为评估结外NKTCL预后的指标。
AITL主要起源于滤泡辅助性CD4+T细胞，常见3、5、21号及X染色体异常和6q缺失，也存在T细胞抗原受体基因和免疫球蛋白基因重排，是T细胞单克隆性增生伴B细胞多克隆性增生的双克隆性肿瘤。Wang等研究结果显示，AITL患者存在Rho家族蛋白A、异柠檬酸脱氢酶2、DNA甲基转移酶3A等基因突变，可调控T细胞受体信号转导及分化，改变AITL的表观遗传。Vallois等对85例AITL患者进行研究，发现51例出现Rho家族蛋白A基因突变，认为其可能与疾病早期进展有关，有望为滤泡辅助性CD4+T细胞起源的淋巴瘤靶向治疗提供新的思路。
ALCL标志性染色体异常为T（2；5）（p23；q35），即2号染色体上的ALK基因与5号染色体上的核磷酸蛋白基因融合后产生ALK融合癌基因，融合癌基因编码的蛋白具有酪氨酸激酶活性，通过活化磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶（PI3K/AKT）、JAK/STAT、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等信号通路促进淋巴瘤发生、发展。
临床表现 多数PTCL缺乏特异性临床表现。PTCL-NOS多见于中老年人，临床主要表现为浅表淋巴结肿大，伴发热、盗汗或体质量下降，常累及淋巴结外。结外NKTCL好发于中年人，以鼻咽部及鄂部最为常见，早期表现为面部肿胀、鼻塞和鼻衄等，随病情进展常伴有噬血细胞综合征，其病情进展迅速，患者多在短期内死亡。AITL多见于老年人，常表现为淋巴结肿大、发热、肝脾大及免疫功能异常。ALK+-ALCL好发于儿童及青年人群，临床表现为多发淋巴结肿大，可累及淋巴结外；ALK--ALCL多见于中老年人，其表现与ALK+-ALCL相近，但较少累及淋巴结外。
治疗 PTCL侵袭性强、预后较差，目前尚缺乏标准的治疗方案，临床多采取CHOP（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松）或CHOP为基础的多药联合化疗方案，辅以放疗及造血干细胞移植。
靶向药物 单克隆抗体： （1）CD52抗体：阿仑单抗是特异性抗CD52的单克隆抗体，主要用于治疗复发难治性PTCL-NOS，与CHOP等联合应用具有一定作用。Buckstein等采用阿仑单抗联合CHOP方案治疗20例初诊PTCL（包括PTCL-NOS、AITL、ALK-ALCL）患者，结果显示总缓解率和完全缓解率分别为68%和37%，且60mg阿仑单抗联合CHOP治疗可达到最高血药浓度。 （2）CD30抗体：CD30在霍奇金淋巴瘤、ALCL和部分PTCL-NOS中高表达，在正常组织细胞较少表达。Brentuximab Vedotin是新型靶向抗体-药物偶联物，通过激活抗有丝分裂机制靶向破坏CD30+肿瘤细胞，于2011年被美国食品药品管理局批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和ALCL。ＭEHRa等进行的Ⅱ期临床试验结果显示，Brentuximab Vedotin耐受性良好，可用于治疗晚期皮肤T细胞淋巴瘤或作为造血干细胞移植前的桥接药物。 （3）CD4单克隆抗体：除皮肤T细胞淋巴瘤外，约50%PTCL患者可表达CD4受体。扎木单抗是抗体依赖性细胞毒药物，可特异性识别CD4抗原。Skarbnik等Meta分析结果显示，扎木单抗治疗复发难治性PTCL和皮肤T细胞淋巴瘤效果良好，且患者耐受性较好。 （4）CC趋化因子受体（CCR）4单克隆抗体：CCR4是CCR家族成员，在PTCL-NOS及成人T细胞白血病/淋巴瘤均可表达，其高表达与多种血液系统疾病浸润及预后相关。成人T细胞白血病/淋巴瘤是一种与人类T淋巴细胞白血病病毒Ⅰ型相关的PTCL，预后较差，中位生存期约1a。Mogamulizumab是一种人源化抗CCR4单克隆抗体，治疗复发难治性成人T细胞白血病/淋巴瘤效果显著。Fuji等研究结果显示，造血干细胞移植前应用Mogamulizumab可影响移植后免疫重建，增加非复发性病死率和总病死率。 （5）IgG1抗体：贝伐珠单抗是以血管内皮生长因子为靶点的单克隆IGG1抗体，通过抑制信号转导和抗肿瘤血管生成来抑制肿瘤生长，主要用于治疗AITL。Mori等制备成人T细胞白血病/淋巴瘤小鼠模型进行研究，发现与单独应用贝伐珠单抗相比，贝伐珠单抗与CHOP方案联合治疗可显著延长生存期。 （6）ALK靶向抑制剂：克唑替尼是ALK酪氨酸激酶抑制剂，治疗ALK+-ALCL疗效显著，但停药后可出现复发或进展，可能是由于细胞自噬作用参与了肿瘤逃逸，继而出现复发及进展。Redaelli等研究结果显示，克唑替尼可激活PI3K/AKT/mTOR等信号通路，给予克唑替尼与mTOR抑制剂联合治疗的ALK+-ALCL小鼠可达到完全缓解，而单药治疗小鼠仅达到部分缓解，认为ALK酪氨酸激酶抑制剂联合mTOR抑制剂可提高ALK+-ALCL治疗效果。
组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂HDAC是一类调节抑癌基因表达、提高转录因子活性的蛋白酶，其过表达与肿瘤发生密切相关。HDAC抑制剂可诱导肿瘤细胞分化与凋亡，抑制肿瘤生成，目前临床应用的有伏立诺他、罗米地辛、贝利司他、帕比司他和西达本胺。除帕比司他被美国食品与药品管理局批准用于多发性骨髓瘤治疗外，其他药物均用于治疗复发难治性PTCL或皮肤T细胞淋巴瘤。Tan等关于帕比司他联合硼替佐米治疗复发难治性PTCL的Ⅱ期临床试验结果发现，客观缓解率为40%，部分缓解率为20%。Dupuis等应用8、10、12mg/m2罗米地辛联合CHOP方案治疗PTCL，发现最常见的不良反应为中性粒细胞减少症、肺部感染及呕吐，且罗米地辛为12mg/m2时治疗效果较好，不良反应较轻。西达本胺为我国研发的、全球首个获批上市的选择性HDAC抑制剂。《西达本胺治疗外周T细胞淋巴瘤中国专家共识》指出，西达本胺可单独用药，也可在联合用药中发挥治疗作用。
CD4嵌合抗原受体T细胞免疫（CAR-T）治疗约50%PTCL患者可表达CD4。CD4嵌合抗原受体是用于靶向CD4改造的嵌合抗原受体T细胞。体外培养时，CD4CAR-T细胞可杀死CD4+-白血病细胞系及CD4+-PTCL淋巴瘤细胞。动物实验中，CD4CAR-T细胞可有效抑制淋巴瘤细胞生长，延长小鼠存活时间。但CD4CAR-T治疗PTCL的疗效尚无相关临床试验证实。
放疗 放疗是治疗早期NKTCL的主要方法，晚期NKTCL患者单纯放疗复发率较高，常需联合化疗。Dong等研究结果显示，初治NKTCL患者应用序贯放化疗方案治疗的完全缓解率（90.9%）高于正常放疗（77.8%），复发率（6.7%）、病死率（15.2%）均低于正常放疗（33.3%、55.6%），5a总生存率（82%）高于正常放疗（49%），不良反应均可控制。因此，序贯放化疗方案有望成为NKTCL治疗的新模式。
造血干细胞移植 复发难治性PTCL患者化疗达到完全缓解或部分缓解后，可考虑行造血干细胞移植，以改善长期预后。造血干细胞移植包括自体造血干细胞移植和异体基因造血干细胞移植。PTCL不同亚型对造血干细胞移植的反应有所不同。自体造血干细胞移植是一种相对安全的治疗方法，而对于高危PTCL患者选择异体基因移植可能更有效。由于单克隆抗体、HDAC抑制剂等新型药物的使用，提高了复发难治性PTCL的治疗效果，因此移植前联合用药或将药物作为移植前的桥接药物也是治疗PTCL的新方法。
结语 PTCL是一组具有高度异质性的疾病，不同亚型的临床表现、诊断与治疗方法均不同。传统治疗多采用B细胞淋巴瘤化疗方案，但尚缺乏标准治疗方案。对年轻患者，可在化疗缓解后给予造血干细胞移植治疗；但对复发难治性患者，可采用一些新型药物治疗。随着分子遗传学及疾病诊断水平的提高，单克隆抗体、HDAC抑制剂、CD4CAR-T治疗及序贯放化疗可为PTCL的治疗提供新的依据和研究方向。 来源： |
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