淋巴瘤自体造血干细胞移植的应用经验

编者按

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科2000年开始从事自体造血干细胞移植工作，多年来积累了丰富的经验。CCMTV·血液科通过整理“北肿说”栏目中的相关内容，与大家共同学习淋巴瘤自体造血干细胞移植的相关知识。本篇内容由北肿医院淋巴瘤科吴梦教授就“哪些淋巴瘤亚型一线巩固自体移植可能获益？”这一问题展开分析。

淋巴瘤自体造血干细胞移植数据

据中国骨髓移植登记处，以及国际血液和骨髓移植研究中心的登记结果来看，国内外自体移植的数量存在巨大差异。

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科2000年开始从事自体造血干细胞移植工作，2012年起自体移植工作量开始逐年上升，每年接收自体移植患者约在100例左右。

淋巴瘤自体造血干细胞移植的应用方向

1、挽救治疗敏感的复发难治淋巴瘤的治疗：

• 带来治愈的机会或延长PFS及OS；

• 典型亚型：弥漫大B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤等。

2、一线治疗有效的淋巴瘤的治疗：

• 延长PFS，进而可能延长OS；

• 典型亚型：套细胞淋巴瘤；

• 一线PR者：直接进入移植或挽救治疗敏感再移植；

• 一线CR者：巩固移植？（争议更多）

因此，本文重点探讨哪些淋巴瘤亚型一线巩固自体移植可能获益？

一线治疗后自体移植病理亚型分类：

• B细胞淋巴瘤（1、DLBCL：含DHL、高级别、PCNSL、PMBL；2、iNHL：FL为例；3、MCL）

• 侵袭性T细胞淋巴瘤

• 淋巴母细胞淋巴瘤

一、B细胞淋巴瘤的一线自体移植——DLBCL

1、DLBCL NOS

以上两项研究可以看出，初治DLBCL患者进行一线巩固自体移植能够改善PFS，高危患者进行移植能够改善OS。

（注：图为初治DLBCL达CR治疗后多个指南建议）

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科推荐：IPI 3-5行自体移植巩固治疗。

2、特殊类型DLBCL

（1）高级别B细胞淋巴瘤，双/三打击

美国19家中心荟萃159例一线治疗达CR的DHL研究显示，中位随访26.5m，初发DHL和惰性BCL转化DHL的RFS及OS无差异。

通过此项研究可以看到，化疗强度越高，预后越好，提示可以通过自体移植弥补低强度诱导方案的生存劣势。

（2）高级别B细胞淋巴瘤，NOS

NCCN指南提出：美国部分中心尝试对此类患者进行自体移植。

（3）原发中枢DLBLC

通过近期两项随机对照研究，对比ASCT和WBRT巩固治疗疗效：

①IELSG32∶诱导化疗后二次随机分为ASCT组和WBRT组

• 疗效：2yPFS WBRT 69% vs ASCT 80%

• 毒副反应：ASCT组主要为血液学毒性，WBRT组有神经毒性增加的趋势

②法国PRECIS 2期研究（140例）∶R-MBVP和R-araC诱导化疗后随机分为WBRT和ASCT组

• 疗效：2yPFS WBRT 63% vs ASCT 87%

• 毒副反应：TRM在WBRT组和ASCT组分别为1例和5例；认知功能WBRT组受损，ASCT组保持甚至改善

结论：ASCT和WBRT作为巩固治疗疗效相当，但毒副反应不同。年轻原发中枢DLBCL推荐自体移植。

（4）原发纵隔BCL

（注：图为北京大学肿瘤医院淋巴瘤科生存数据分析）

• 初始超腔PMBL预后不佳；

• 复发难治PMBL治疗难度大：挽救化疗敏感性劣于DLBCL（25% vs 48%）；挽救敏感 ASCT后生存与DLBCL相似。

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科初始超腔PMBL推荐自体移植。

小结

初治DLBCL一线CR巩固可考虑自体移植如下：

• IPI评分为中高危

• 特殊类型：高级别B细胞淋巴瘤、原发中枢神经系统淋巴瘤、初始超腔原发纵隔BCL

二、B细胞淋巴瘤的一线自体移植——iNHL

（注：图为FL的一线巩固自体移植多个指南建议）

一线后ASCT vs non-ASCT：49vs98，1:2匹配，中位随访3.7年。该研究后期分析显示：移植后惰性复发减少；未移植者侵袭性复发后可再行ASCT；无论是否移植复发后均可以选择CART治疗；尚需更长时间随访。

小结

• 初治iNHL一线CR不推荐巩固移植；

• 初治Tr-iNHL一线CR后可考虑巩固移植，延长PFS，但在治疗手段多样化的今天，何种治疗方式更有优势，仍需更多研究进一步证实；

• 初治iNHL转化的高级别B细胞淋巴瘤，同高级别B细胞淋巴瘤。

三、B细胞淋巴瘤的一线自体移植——MCL

R时代真实世界研究荟萃了25家中心1029例年轻初治MCL患者。

（注：图为倾向性匹配分析）

（注：图为影响因素分析）

小结

可以看出，MCL的一线巩固自体移植可显著改善PFS，对于MIPI评分为高危、诱导治疗强度不足或未应用大剂量阿糖胞苷、母细胞或多形性MCL者OS获益更大。

四、侵袭性T细胞淋巴瘤的一线移植

（注：图为常见TCL亚型生存情况）

1、关于常见侵袭性TCL的移植，既往研究显示：

• PTCL自体移植小样本量、非随机对照研究，治疗结果与自身/历史数据存在争议；

• 存在问题：一线与二线移植混合，CR/PR/难治混合，纳入病理亚型不统一。

2、主要有以下三个疑问：

（1）CR1自体移植巩固是否有生存获益?

• PTCL：PTCL-NOS，ALK-ALCL，AITL，中位随访2.8年；

• 研究结果显示：自体移植组患者OS有获益趋势。

（2）一线巩固：自体移植 vs 异基因移植?

103例初治PTCL，随机给予自体或者异基因移植一线巩固治疗：

• 36例（35%）不能进行移植，多因早期进展；

• Allo-SCT组8例（31%）死于TRM；

• Auto-SCT组13例（36%）复发，但无TRM

考虑到异基因的风险、花费，我中心对于初始达到CR的PTCL更推荐行一线巩固自体移植。

（3）是否所有亚型均可从自体巩固移植中获益?

侵袭性TCL的一线巩固：

① ALK ALCL的一线CR后巩固︰

• 大部分预后极好，一线巩固移植存在争议；

• 多数指南推荐依据IPI评分分层︰ESMO IPI≥3,NCCN IPI≥4,EBMT IPI≥2,ASBMT任何IPI均不推荐做；

• 我科推荐：IPI≥4 or 患者意愿。

② NKTCL的一线CR后巩固：我科推荐全部III-IV期&部分原发鼻外患者以TBI预处理自体移植。

（注：图为NK/T细胞淋巴瘤一线巩固治疗多个指南建议）

• NKTCL广泛期，推荐一线巩固移植，考虑到风险，自体移植优先于异基因移植；

• 局限期原发鼻外NKTCL存在争议，我科推荐部分（如原发肠道NKT）进行巩固自体移植；

• 我中心推荐∶以TBI为预处理的自体移植可能避免移植后骨髓进展，需研究进一步证实。

③ 其他常见类型（ATLL除外）一线CR后巩固︰我科推荐IPI≥2。

小结

关于PTCL自体移植的几个问题︰

• CR1自体移植巩固是否有生存获益∶是，有待进一步挑选获益人群。

• 一线巩固中的自体移植 vs 异基因移植︰多数一线推荐自体巩固；

• 是否所有亚型均可从自体移植中获益：低危ALK ALCL不推荐一线自体移植；局限期原发鼻腔&可通过放化疗CR的原发鼻外（如皮肤）NKTCL不推荐一线自体移植。

五、淋巴母细胞淋巴瘤

1、LBL的一线巩固自体移植 vs 化疗

（1）一项多中心前瞻性随机对照研究：

• 119例LBL诱导缓解后达到缓解的患者再随机分为传统巩固维持组（CC）和Auto-SCT组；

• 98例患者达到缓解，65进行随机（CC组：34例；Auto-SCT组：31例）；

• 中位随访37个月，CC组和Auto-SCT组的3年无复发生存分别为24%和55%（p=0.065），OS分别为45%和56%（p=0.71）。

（2）韩国多中心LBL数据：

• 49患者接受Hyper-CVAD/MA→SCT；

• 24/39有效患者接受SCT（16 auto,8 allo）；

• 所有患者的3年OS为60%，PFS为56%，SCT患者3年OS为76%，PFS为78%，自体/异基因无差异；

• SCT显著改善了PFS，但OS无改善。

2、LBL的一线巩固异基因移植 vs 化疗

• 浙江大学回顾性数据2006-2016的LBL，诱导方案为HyperCVAD、CHOP或CHOP样；

• 43/57诱导治疗后达到CR/PR，一线SCT20例（17异体，3自体），继续化疗22例；

• 2年PFS：51% vs 31%；2年OS：58% vs 48%；

• 2年NRM：28% vs 5%（p=0.061）；2年复发率：14% vs 47%（p<0.001）。

3、LBL的一线巩固自体移植 vs 异基因移植

• 1989-1998在IBMTR和ABMTR登记的LBL，自体：128例，异基因：76例；

• 5年无淋巴瘤生存自体（39%）与异体（36%）无差异；

• 多因素分析显示，在移植后前6个月，异基因移植劣于自体，6个月之后优于自体移植，无统计学差异；

• 无论是自体还是异体CR1患者获益最大。

（注：图为北京大学肿瘤医院淋巴瘤科T-LCL生存数据分析）

• 2004-2019共145例初治T-LBL；

• 所有患者均接受改良的BFM90方案治疗，不做脑预放，不常规做纵膈放疗，有条件建议缓解后行自体移植巩固；

• 55例（37.9%）患者接受了自体移植；

• 中位随访34.2月。

我科推荐年轻、诱导治疗缓解者进入自体移植。

总结

• 在新药/治疗手段时代背景下，自体移植仍然是淋巴瘤的重要治疗手段；

• 正确把握自体移植适应症可以为患者带来生存获益；

• 自体移植的应用价值在多个亚型中仍有进一步探索的空间；

• 仍需严谨设计的临床研究将患者细化分层，挑出最适宜自体移植的人群。

编辑/椒盐丸子

审校/13 可心

专家审核/吴梦教授

“北肿说”栏目

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科是国内成立最早的淋巴瘤临床专科，专业从事淋巴瘤的临床诊断与治疗以及自体造血干细胞移植。

2020年淋巴瘤科的朱军教授和宋玉琴教授创新性开设了线上“北肿说”栏目，关注焦点主要是淋巴瘤诊疗进展、并发症的检测和处理。今年，线上“北肿说”栏目除了少见淋巴组织肿瘤的讲题外，还着重于淋巴瘤相关专业知识的学习，包括：输血相关知识专场、肺并发症专场、淋巴瘤患者生育保存专场等，旨在推广淋巴瘤的规范化治疗。