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黄慧强 高岩 中山大学肿瘤医院内科 非细胞毒化疗治疗套细胞淋巴瘤 备受关注 尽管免疫化疗仍是目前治疗套细胞淋巴瘤（MCL）最常用的方法，但仍有诸多不足，一项利妥昔单抗联合来那度胺（R-Square方案）的研究有望改变现状。该Ⅱ期临床研究治疗38例初治MCL，中位年龄65岁。R-Square方案的近期有效率达92%，CR率64%，中位随访30个月，2年PFS和OS为85%和97%，中位PFS和OS尚未达到，疗效喜人。套细胞淋巴瘤首个新型非细胞毒化疗联合方案，简便、安全，而且关键远期疗效好，显示出了独特的优势，是一项可改变临床实践的新进展。 CALGB 50401研究比较了R-Square方案对比来那度胺单药治疗复发FL疗效，入组91例中老年患者，中位年龄63岁。R-Square方案具有更高的有效率和更长的中位PFS时间。两组患者3/4级不良反应无明显差别。2015年ASH会议报告一项R-Square方案治疗复发难治DLBCL或转化的滤泡淋巴瘤Ⅱ期临床研究报告，有效率33.3%，CR率22.2%。中位疗效持续时间10.2月，中位PFS和OS分别为3.7月和10.8月。有效患者中位OS明显更优。R-Square方案的治疗价值值得期待。 在2015 ASH年会上，一项意大利多中心Ⅱ期临床研究中证实，无法接受自体造血干细胞移植的敏感复发DLBCL患者，接受来那度胺维持治疗可明显改善PFS。在这项研究中，41例敏感复发DLBCL，挽救化疗后，CR+PR 100%，其中CR 61%，23例接受来那度胺维持治疗。挽救化疗仅获得PR的16例患者中，来那度胺治疗后6例重新获得CR。中位随访16月，全组29例患者无复发，1年PFS为75±8%，1年OS 84±7%。这项研究首次证实来那度胺的维持治疗可改善复发的DLBCL患者的远期生存，值得开展进一步的临床研究。 硼替佐米治疗B细胞淋巴瘤 喜忧参半 Tadeusz Robak等首次报道了LYM3002研究结果，探讨了在标准RCHOP方案中，使用硼替佐米替换长春新碱治疗无法接受自体造血干细胞移植的初治套细胞淋巴瘤患者，获得了令人满意的结果。在这项国际多中心的Ⅲ期临床研究中，入组487例初治MCL，均无法进行自体造血干细胞移植治疗患者。随机接受VR-CAP或RCHOP化疗。相对于RCHOP方案，VR-CAP提高CR率。中位随访40月，VR-CAP方案远期生存明显延长，CR患者生存获益更为明显并且不良反应可以耐受，因此，VR-CAP方案有望成为老年初治套细胞淋巴瘤患者的一线方案。 对于初治非生发中心型DLBCL患者，Fritz Offner等采用同样的分组方法评价硼替佐米价值，164例患者随机接受VR-CAP或RCHOP方案化疗。令人失望的是，两组患者OR率和CR率均无明显差别，中位随访24.9月，硼替佐米的加入也未能改善远期生存。研究发现MCL 和non-GCB DLBCL预后不良均与NF-κB通路过度表达有关，而硼替佐米主要作用机理是抑制NF-κB通路，但治疗上述两种亚型NHL结果迥异，说明靶向治疗乃至恶性肿瘤的精准治疗仍充满挑战，我们必须有清醒的认识。 自体移植与靶向治疗结合 promising 自体造血干细胞移植一直是敏感复发和部分初治晚期NHL的标准治疗手段，但其移植后复发率较高为其不足之处，今年，靶向治疗药物与自体移植治疗套细胞淋巴瘤MCL随访结果，令人深受鼓舞，2015 美国血液年会ASH上，Robert Chen等分别报道了采用R-CHOP治疗结束后，采用利妥昔单抗联合硼替佐米或单药硼替佐米维持治疗，取得了比较好的远期疗效，不良反应可以耐受，非常值得我们关注。另外来自美国安德森肿瘤中心Yago Nieto等报道，采用全新理念的双表观遗传调节（Double Epigenetic Modulation）与ASCT联合治疗60例复发难治HL，DLBCL和T细胞淋巴瘤（Azacitidine和Vorinostat联合GemBuMel作为预处理方案），远期疗效相当不错（见图1）。
CAR-T临床研究 引人关注 CAR-T治疗的相关报道 2015年ASH上，有关CAR-T治疗的相关报道成为一大亮点，Cameron J Turtle 等报道了CD19 CAR-T细胞治疗34例难治复发B细胞NHL或CLL的研究的结果。采用CTX，VP-16联合氟达拉滨方案预处理化疗48~96 h后，回输CAR-T细胞。15例患者既往接受过自体或异基因移植。预处理方案总体有效率50%，CR率8.3%。加入氟达拉滨后，有效率达67%，CR率提升至42%。而且氟达拉滨组患者血液中CAR-T细胞水平明显高于环磷酰胺组。2例接受2×107个细胞/kg治疗患者出现了剂量限制性毒性，并且表现为细胞输注后第一天IL-6水平显著升高。6例CLL患者治疗4周后，3例患者获得CR，1例PR，但是这例PR患者死于难治性肺曲霉菌感染，CAR-T治疗的毒性值得关注。 另外James N等评价了15例B细胞肿瘤患者接受CTX和氟达拉滨方案预处理后，回输抗CD19 CAR-T细胞治疗，有效率达80%，8例患者获得CR。急性毒性均为一过性。但其中1例在回输第16天时出现不明原因死亡。 CAR-T中国应用情况介绍 2015 ASH 会议上，Lung-Ji Chang教授首次在国际上介绍了CAR-T中国应用情况，采用四代CD19CAR-T细胞治疗13例耐药B细胞淋巴瘤患者，12例患者合并大肿块，并且合并肺炎、药物性肝损害等。CD19 CAR-T细胞治疗后3~10月间，8例患者获得CR，并且外周血CAR DNA拷贝数稳定维持在0.1%～0.4%水平。120天的DFS为53%，10个月OS为55%。治疗毒性反应包括细胞因子释放综合征，消化道大出血和严重的骨髓抑制，这些毒性严重程度与外周血IL-6和IFN-γ水平升高呈正相关。研究中有3例肿瘤缩小的患者，分别死于血小板下降导致的颅内出血、急性肾功能衰竭和心肺并发症。四代抗CD19 CAR-T细胞治疗高肿瘤负荷耐药的B细胞淋巴瘤获得了比较满意的疗效，但细胞因子释放综合征亟需深入探讨。 目前，具有全新作用机理的抗CD19 CAR-T细胞治疗难治复发B细胞肿瘤，治疗的有效性是可以确立的，关键是如何标准化、提高疗效质量和控制严重细胞因子释放综合征。 其他新靶向治疗药物临床研究 继续深入 Ibrutinib 在近期新英格兰杂志发表的3期临床研究中，对比了Ibrutinib和苯丁酸氮芥治疗老年初治SLL/CLL患者的疗效。269例患者随机分入两组，中位年龄73岁。近期有效率分别为86% vs 35%。中位随访18.4月，Ibrutinib明显延长PFS和OS，并且安全性良好。 近期发表的另外一项HELIOS研究中，578例难治复发SLL/CLL患者（17P-患者除外）分别接受Ibrutinib联合bendamustine和rituximab（IBR）方案和BR方案治疗。中位随访17月，Ibrutinib组明显改善了PFS。随访18月时，两组PFS分别是79%和24%，而Ibrutinib并未明显增加BR方案毒性。Ibrutinib不论治疗初治还是复发SLL/CLL，均取得喜人的疗效，已成为SLL/CLL的最重要的靶向治疗药物。 ABT-199 在2014年EHA报道的一项Ⅰ期临床研究中，ABT-199单药口服在复发/难治性慢淋患者中取得了76%的有效率，更重要的是该药物对于传统化疗方案效果欠佳的17p缺失患者同样有效。2015年ASH会议上，Jeffrey Jones等报告了ABT-199治疗Ibrutinib和Idelalisib无效的CLL患者治疗结果。治疗8周后，Ibrutinib组中63.6%获得PR，Idelalisib组中1例获得CR，3例PR。另外，ABT-199联合BR方案治疗47例难治复发NHL的Ⅰ期临床研究中。ABT-199采用3+3剂量爬升模式，患者完成BR方案6程化疗后，继续行ABT-199维持至2年。共38例可评价疗效，10例患者获得CR，19患者获得PR，疗效不错，不良反应可以耐受，ABT-199是目前最有效的Bcl-2拮抗剂。 Brentuximab vedotin 美国 Sloan Kettering纪念医院Craig HMoskowitz 等报道了一项名为AETHERA的多中心Ⅲ期随机临床研究，旨在降低复发难治霍奇金淋巴瘤患者自体移植后复发风险。研究随机比较了自体移植后分别接受Brentuximab vedotin（SNG-35）和安慰剂维持治疗的疗效。329例患者接受上述治疗，SNG-35明显改善了患者的PFS。SNG-35主要的不良事件是外周感觉神经病变和中性粒细胞减少。本文首次证实移植后早期Brentuximab vedotin维持治疗，可降低复发HL移植复发风险。 Alisertib Alisertib是其口服制剂，选择性抑制Aurora A激酶，并已在多种血液肿瘤和实体肿瘤临床研究观察到了一定的疗效。在SWOG1108研究中，探索了Alisertib治疗难治复发外周T细胞淋巴瘤和转化的蕈样肉芽肿的疗效，外周T细胞淋巴瘤患者有效率是30%，但转化的蕈样肉芽肿患者无效。预期中位PFS为3月，1年PFS为8%。Alisertib为治疗外周T细胞淋巴瘤提供了新选择，值得进一步研究。 CUDC-907 研究发现某些DLBCL患者存在组蛋白去乙酰化酶高表达和PTEN/PI3K/Akt信号通路异常表达。CUDC-907是一种HDAC和PI3K双通路表达抑制剂。斯隆-凯特林癌症中心Anas Younes等公布了CUDC-907治疗难治复发DLBCL或双重打击淋巴瘤（DHL）患者的I期临床研究结果。18例DLBCL患者中11例可评价疗效，有效率55%，疗效持续中位时间为119天。3例双重打击淋巴瘤患者中，1持续CR，1例持续PR，另一例SD患者已保持171天疾病稳定。CUDC-907最常见的治疗相关的不良事件为腹泻，疲劳，恶心和血小板减少，剂量限制性毒性轻中度高血糖和腹泻。这是全新靶向治疗药物CUDC-907临床试验报告。 PD-1抑制剂治疗霍奇金淋巴瘤的前景 值得期待 PD-1抑制剂是目前肿瘤界最新的免疫治疗药物，StephenM。等报道了一项PD-1抑制剂治疗23例难治复发HL临床研究结果， 78%患者既往接受过brentuximab vedotin或ASCT治疗后复发，接受PD-1单抗Nivolumab治疗24周后，有效率87%，CR 17%。治疗24周时PFS为86%，药物不良反应轻，进一步研究发现PDL1和PDL2高表达与疗效相关， PD-1抑制剂单药治疗HL疗效令人鼓舞，应用前景值得期待。 2015 ASH大会上，来自Dana-Farber癌症研究的PhilippeArmand等报道了另一个PD-1抑制剂（Pembrolizumab），治疗SNG-35等常规靶向治疗和常规化疗治疗失败的经典型HL的疗效。71%患者曾接受过自体造血干细胞移植。结果显示有效率达64%，CR率16%。中位随访9.7月，截止末次随访，中位有效维持时间未达到。最常见的治疗相关的不良事件为甲状腺功能减退症、腹泻恶心和肺炎。Pembrolizumab单药治疗在难治性HL患者中获得如此高效令人惊讶，值得持续关注。 中期PET/CT结果指导DLBCL治疗 来自澳洲 Mark S Hertzberg等报道了中高危DLBCL免疫化疗4疗程后，PET/CT如果阳性，则将化疗改为RICE方案继续化疗3疗程，然后加ASCT巩固治疗，PET/CT阴性组继续原方案化疗到6疗程。结果PET/CT阳性和阴性的远期疗效相似，2年PFS分别为67%和74%，2年OS分别为78%和88% ，P=0.114（见下图）。本文是首次根据PET/CT结果指导DLBCL后续治疗的临床随机对照结果报道，临床意义重大，值得借鉴。
P-Gemox治疗NK/T淋巴瘤 远期疗效喜人 采用相对简便的化疗方案P-Gemox治疗早期和晚期复发NK/T淋巴瘤的长期随访结果如何，一直受到许多同行的关注，2015年中山大学肿瘤医院黄慧强等，代表该院淋巴瘤治疗中心多次在国际大会上报道了治疗结果。56例初治Ⅰ/Ⅱ期NKTL患者接受了P-GEMOX方案联合局部扩大侵犯野放疗治疗，结果显示P-GEMOX方案近期有效（RR）率89.3%，CR率62.5%，联合放疗后RR率上升至 94.6%，CR率 89.3%，PR率 5.4%。中位随访35.2月，全组患者4年OS和PFS分别为90.7±4.0% 和89.1±4.2%（见图2）。Ⅲ/Ⅳ级不良反应少见。对比目前文献报道的SMILE，LVP，CHOP+L-asp等方案序贯联合放疗的治疗方式，P-Gemox联合扩大野放疗的近期有效率及远期生存率均令人鼓舞，是治疗初治ⅠE/ⅡE期 NKTL患者的一种高效、简便和可行的治疗选择。另外，P-Gemox单独治疗初治Ⅲ/Ⅳ期和难治复发NKTL患者同样取得了不错的疗效。共入组60例患者，包括15例初治和45例难治复发患者。全组P-Gemox化疗后，有效率73.7%，CR率36.8%， 11例获得CR后接受了自体造血干细胞移植的治疗巩固。中位随访29.1月，中位OS和PFS分别为23月和12.8月，全组患者4年OS和PFS率分别为43.0±7.3%和36.5±6.9%（见图3）。Ⅲ/Ⅳ级不良反应少见，无治疗相关死亡；未出现因培门冬酶过敏需停止治疗；且临床应用简便，部分患者在门诊执行化疗。与目前NCCN指南推荐的SMILE/AsperMetdex方案比较，此方案同时具有高效、低毒和简便的特点，非常值得临床上进一步的探讨。
 来源：肿瘤医学论坛 |
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