 黄慧强 教授，博导 中山大学肿瘤医院大内科 副主任 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 常委 CACA淋巴瘤青年委员会 主委 广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会 副主委 广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会 主委 中山大学血液研究所 副所长 中国淋巴瘤联盟 秘书长 淋巴瘤是原发于淋巴结和（或）结外淋巴组织的血液系统恶性肿瘤。根据病理类型可分为霍奇金淋巴瘤（HL）及非霍奇金淋巴瘤（NHL），NHL根据细胞来源分为B细胞型淋巴瘤和T/NK细胞型淋巴瘤；依据其生物学行为又分为侵袭性淋巴瘤及惰性淋巴瘤。不同类型的淋巴瘤其组织类型、生物学行为、自然病程及治疗效果存在巨大差异。淋巴瘤已经成为肿瘤学和血液病学最难掌握的疾病，随着化疗方案的不断改进及造血干细胞移植技术的完善，靶向治疗药物的不断成功引入，淋巴瘤患者的长期生存比例得到了显著提高，但仍有一定比例患者面临疾病难治或复发，此类患者预后差，而治疗目前尚无统一标准。 吉西他滨（健择）是一种嘧啶类似物，通过干扰细胞DNA合成与修复、干扰RNA合成等达到抑制肿瘤细胞生长、诱导凋亡的作用。与阿糖胞苷相比，吉西他滨的抗肿瘤活性强、作用持久且多项研究表明其不良反应少。近年来，多项包含吉西他滨化疗方案的长期随访结果令人鼓舞。现整理相关进展，梳理以吉西他滨为代表的化疗治疗在淋巴瘤治疗中所发挥的作用。 难治或复发霍奇金淋巴瘤领域的化疗治疗进展 HL是青年人中最常见的恶性肿瘤之一，但我国HL发病率较低，只占恶性淋巴瘤的10%~15%。 其病理类型可分为经典霍奇金淋巴瘤（CHL）与结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）。随着ABVD（阿霉素+博来霉素+长春花碱+氮烯唑胺）方案的普及应用，使80％HL患者获得长期生存，但仍有30％~40％的患者出现疾病进展，另外10％~15％的患者存在原发耐药。 目前推荐难治或复发的患者首选大剂量化疗后自体造血干细胞移植（HDT/ASCT），但移植前患者是否完全缓解（CR）状态直接影响患者无进展生存（PFS）率及总生存（OS）率，因此移植前挽救化疗方案的选择至关重要。 意大利一项研究纳入91例难治或复发HL患者，给予IGEV（异环磷酰胺+吉西他滨+长春瑞滨）方案，4周期后49例患者（53.8%）获得CR，25例（27.5%）达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为81.3%，自体干细胞动员采集成功率达98.7%。不良反应容易耐受，未发生4度骨髓抑制，无治疗相关死亡事件。而且，该方案干细胞毒性比较小，对后续干细胞成功动员大有裨益。 同年CALGB 59804 研究采用GVD（吉西他滨+长春瑞滨+脂质体多柔比星）方案治疗91例难治或复发HL患者，ORR为70%，19%达CR。无ASCT 组GVD 方案后行ASCT，4年PFS率及OS率分别为52%和70%，有ASCT史患者分别为10%和34%。 中山大学肿瘤医院团队亦在2014年发表了GVD治疗中国复发难治HL的首篇文章，疗效与美国报道相似，更重要的是GVD让部分无法进行ASCT的患者重新获得机会，并且GVD缓解后ASCT巩固治疗的远期效果相对满意。 另外，亦有研究显示GDP方案（吉西他滨+地塞米松+顺铂）治疗难治或复发HL的有效率可达62%~70%。 2014年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）指南推荐难治或复发HL患者，可采用IGEV方案减低肿瘤负荷及行干细胞动员后行HDT/ASCT。2016年美国国家癌症综合网络（NCCN）指南推荐含吉西他滨的治疗方案如GVD，IGEV等为主要的治疗难治或复发HL挽救方案。 非霍奇金淋巴瘤中以吉西他滨为基础的方案发挥重要作用 NHL病理类型复杂，不同的临床分期、分子生物学水平等诸多因素均会影响治疗的选择。 在我国，T 细胞淋巴瘤、高度恶性淋巴瘤及结外NHL 的发病率均高于欧美国家。经一线治疗的患者中，至少20%左右的侵袭性NHL治疗无效，治疗有效的患者30%会在缓解后会复发，特别是T细胞淋巴瘤。 虽然目前针对CD20、CD30 等靶点的分子靶向药物应用于临床后使得淋巴瘤的治愈率显著提高，但挽救性化疗依然是目前治疗难治或复发淋巴瘤的主要治疗手段。 B细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人常见的侵袭性NHL，R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺＋阿霉素＋ 长春新碱＋ 泼尼松）方案是目前推荐的一线治疗方案，其明显提高了有效率，延长患者的无疾病进展（DFS）期，但仍有50％~60％的患者出现原发耐药或复发从而使疾病进展导致患者死亡。 一项前瞻性研究纳入了96 例60~70 岁难治或复发DLBCL患者，随机分为2 组。A 组48 例患者, 其中复发为27 例（56.3%），难治为21 例（43.7%），接受ESHAP（依托泊苷+顺铂+甲基强的松龙+阿糖胞苷）方案治疗；B 组48 例，其中复发为28例（58%），难治为20例（42%），接受GDP方案治疗。结果显示，GDP组患者ORR（63%）及3 年OS 率（20.5%）显著高于ESHAP 组（55% 和11.8%），P=0.01。GDP组的3年PFS率与无事件生存（EFS）率分别为20.5%和19.7%，优于ESHAP组（10.9%和11.1%）。此外，美国前瞻性随机对照NCIC CTG STUDY LY12研究结果表明，GDP疗效与DHAP相似，但GDP不良反应明显更低，这是目前有关细胞毒药物治疗复发难治B细胞淋巴瘤的最高质量临床研究，因此，根据本临床研究的结果，作者认为GDP是ASCT前优选的挽救化疗方案。 法国一项研究中，采用R-GemOx（培门冬酶+吉西他滨+奥沙利铂）方案的CR率可达44%，PR率达17%，5年PFS率及OS率分别为12.8% 和13.9%。 另一项研究采用GDP方案治疗152例难治或复发DLBCL患者，ORR为49%，16%达到CR，2年PFS 及OS 分别为21%和28%，治疗2~3 周期后达到PR以上患者行免疫修复疗法（SCT），2 年PFS、OS分别为36%和46%。 基于多项临床研究数据，2012年开始NCCN指南亦将GDP、GemOx方案列入难治或复发患者的挽救治疗方案当中，Gemox方案比较温和，特别适合年龄和身体状态不佳的患者。 DLBCL 患者良好的疗效促使人们探讨使用吉西他滨治疗其他B细胞淋巴瘤。一项研究应用R-GDP 方案治疗难治或复发B细胞淋巴瘤，其中DLBCL患者30例，3b级滤泡淋巴瘤（FL）20例，2周期化疗结束后，ORR为72%，CR率为56%，后续21例行ASCT，2年OS率及PFS率分别为70.0%和48.0%。 套细胞淋巴瘤（MCL）是一类侵袭性NHL，规范治疗下仍极易复发。一项研究显示，单用吉西他滨治疗18 例MCL 老年患者，ORR 为28%，中位PFS 期为8 个月，治疗反应持续时间（TRD）为10.6个月，且未出现明显血液学毒性。 T/NK 细胞淋巴瘤 外周T 细胞淋巴瘤（PTCL）是一组异质性很强的来源于成熟T细胞或胸腺后T 细胞疾病的总和，包括很多种亚型，其中以PTCL 非特指型（PTCL-U）最为常见，预后差，迄今尚无标准治疗方案。以CHOP（环磷酰胺＋阿霉素＋长春新碱＋泼尼松）为代表的化疗方案对于PTCL 的疗效欠佳，5年生存率仅为20%~42％。既往多项临床研究提示，吉西他滨是治疗PTCL比较有效的细胞毒药物。 近年的临床研究显示，吉西他滨对PTCL 有较高的抗肿瘤活性，已成为难治或复发患者可选择的二线方案。韩国一项研究应用GDP方案治疗25例PTCL患者，其中14例为PTCL-U，患者4 周期GDP 方案治疗结束后行ASCT 或继续完成6 周期化疗。CR 率为48%，PR率为24%，ORR 为72%，患者中位PFS为9.3个月。 结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是中国最常见的T细胞淋巴瘤，西方国家的发病率低，目前尚无标准化疗方案。既往NCCN指南中推荐以左旋门冬酰胺酶为基础的方案，例如SMILE 方案（地塞米松+甲氨蝶呤+异环磷酰胺+培门冬酶+依托泊苷）和AspaMetDex方案（培门冬酶+甲氨蝶呤+地塞米松）在NK/T细胞淋巴瘤治疗中表现出较好的临床疗效，但不良反应较为明显、治疗过程比较复杂，需常规MTX血药浓度监测，须住院治疗。 为了寻找高效低毒的治疗方案，我中心针对ENKTL 开展了大量临床与基础研究。并发表了多篇重要的文章。其中临床上比较突出的是，证明了创新性的方案P-Gemox（培门冬酶联合吉西他滨和奥沙利铂）对NK/T淋巴瘤高效、低毒、简便和性价比高，特别适合发展中国家患者。 本人从2013年开始，多次应邀在多个国际淋巴瘤大会发言，包括美国血液年会（ASH）、美国T 细胞论坛和欧洲T 细胞论坛，特别在2015年6月，本人代表团队在国际顶级淋巴瘤大会—— 瑞士Lugano 国际淋巴瘤大会上进行了口头报告及壁报交流，分别介绍了P-Gemox 方案治疗初治和晚期复发ENKTL的长期随访结果。 P-Gemox 多程诱导化疗联合扩大侵犯野放疗治疗59 例Ⅰ 、Ⅱ 期ENKTL，4 年OS 率达90.7±4.0%，4年PFS率达89.1±4.2%。P-Gemox方案与SMILE 方案疗效相似，但不良反应明显更低，不良反应轻，同时，治疗成本也明显较低。2016 年最新版NCCN指南中，再次推荐我们团队的P-Gemox 方案作为治疗ENKTL的化疗方案之一。 小结 综上所述，在淋巴瘤精准治疗时代，大量临床研究结果提示包含吉西他滨的化疗方案可显著提高难治或复发淋巴瘤患者远期OS，目前主要用于PTCL和DLBCL的二线化疗方案及ENKTL，但相信随着更多研究的深入，吉西他滨会成为克服淋巴瘤耐药及复发的重要武器。 |
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