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T细胞淋巴瘤（TCL）是一组分子生物学上异质性强，发病机制尚未完全阐明且预后较差的T细胞恶性克隆增殖性疾病,关于TCL的发病机制目前尚不完全清楚，近年来随着对TCL的生物学表现、细胞遗传学以及分子生物学研究的不断深入，TCL的治疗等方面取得了一系列新进展，本文重点讨论TCL近年来的治疗进展。 ASH-T细胞淋巴瘤的研究进展 ◎纪濛濛 赵维莅 上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科
以蒽环类药物为基础的治疗方案 目前TCL的治疗主要是以CHOP方案为基础。使用CHOP方案T-NHL的CR率差异很大。除了ALK+ ALCL和一些分期早、肿瘤体积小的某些类型预后较好外，其余的5年生存率＜30%。在CHOP方案中加入依托泊苷或将周期缩短到2周能否有效改善TCL的疗效尚不确定。 Iriyama等对28例初治TCL患者进行了加大剂量的CHOP方案即double-CHOP方案，CR率为68%，达到CR的患者中10例进行了自体移植，7例接受了大剂量MTX，5年OS和DFS分别为63%和40%。Salamoon M等对25例TCL患者进行了6个疗程的ACEP方案，随后进行了4个疗程异环磷酰胺治疗，5年OS率达88%，提示ACEP+异环磷酰胺的方案是治疗TCL患者的较好选择，但仍需进一步评估患者是否能够耐受该化疗方案的副作用。 大剂量化疗联合造血干细胞移植 TCL常规化疗通常疗效较差，促使很多研究探索将造血干细胞移植作为一线巩固治疗，一些回顾性研究结果令人鼓舞。 自体干细胞移植（ASCT） 一项对36例非初治TCL进行ASCT的研究显示，3年OS和PFS分别为39%和32%。GEL-TAMO实验组评估了37例在CR1期就进行ASCT的高危TCL患者，5年OS和PFS分别为80%和79%。之后，该实验组评估了74例在CRI期进行ASCT的高危TCL患者，ALCL患者5年OS率和PFS率分别为84%和80%，而非ALCL患者分别为6l%和55%。 2013年美国NCCN指南推荐ASCT作为除ALK+ ALCL外其他组织学亚型患者CR1期的首选，ALK+ALCL预后较好，不推荐进行CR1期移植，但具有高IPI评分的患者例外，移植前疾病状态是疗效预测的主要指标。 异基因造血干细胞移植（allo-HSCT） 最近有资料表明，allo-HSCT作为复发或难治性TCL的二线治疗可能有效。DoderoA开展的一项Ⅱ期临床试验对52例复发或难治性TCL患者在低剂量预处理后进行异基因移植的疗效进行研究，3年的OS和PFS分别是50%和40%。 新药治疗 抗CD30单抗 抗CD30单抗SGN-30可靶向作用于CD30抗原治疗CD30+ TCL，为了增强CD30靶向治疗的效率，将潜在抗微管蛋白药物即单甲基auristain E（MMAE）通过一种可裂解蛋白酶的连接物附着到抗CD30单克隆抗体上，从而产生一种实验性抗体-药物共轭体（ADC）brentuximab vedotin （SGN-35）。ADC与淋巴瘤细胞表面的CD30抗体结合，形成的ADC-CD30复合物被溶酶体识别降解，引起MMAE的释放，MMAE通过与微管蛋白结合，使细胞内微管崩解并诱导细胞周期停滞，从而诱导表达CD30的肿瘤细胞凋亡。Barbara Pro等开展了一项治疗复发或难治性ALCL的Ⅱ期多中心临床试验NCT00866047，Brentuximab vedotin 的用法为1.8 mg/kg，静脉滴注30分钟，每三周重复， ORR为86%，其中CR率57%、PR率29%。达到OR和CR的中位时间分别是12.6月和13.2月。周围神经病变是最常见的不良反应，发生于41%的患者。研究表明brentuximab vedotin （SGN-35）可使大部分复发难治患者达到OR，过半数达到CR，现FDA已批准brentuximab vedotin （SGN-35）用于对既往至少一次多药联合化疗失败的全身型ALCL患者的治疗。 NF-kB信号通路抑制剂 NF-kB是介导恶性T细胞转化、耐药、凋亡的重要因子。蛋白酶体抑制剂硼替佐米通过蛋白酶介导？-银蛇环毒素的一种多肽（IkBa）降解，控制NF-kB活性，可抑制ATLL细胞的增殖并诱导调亡，硼替佐米联合多柔比星或依托泊苷导致更明显的生长抑制。Won Seog Kim等人进行了针对Ⅲ/Ⅳ期TCL淋巴瘤患者的多中心、二期临床实验，硼替佐米与CHOP方案联用治疗46例初治TCL患者，ORR为76%，CR率65%，3年 OS为47%， 3年PFS为35%。3到4级的白细胞减少是最常见的毒性反应。 VEGF单抗 血管内皮细胞生长因子（VEGF）在几种TCL亚型患者中过度表达，特别是AITL和PTCL-NOS，所以这为微环境治疗T细胞淋巴瘤提供了可能。美国ECOG进行了一项Ⅱ期 临 床 研 究 E2404，采 用 抗VEGF单 抗（贝 伐 单 抗）联合CHOP方案作为一线治疗。 ORR达90%，CR率达49%，1年PFS率为44%，达到PFS和OS的中位时间分别为7.7和22个月。此联合方案虽能达到较高的OS，但毒性反应较重，所以还需要进一步改进治疗方案以期达到更好的治疗效果。 阿仑珠单抗 阿仑珠单抗（Alemtuzumab）是一种人源化的CD52单克隆抗体。CD52表达于正常的T、B淋巴细胞膜表面，而恶性T细胞表面较正常淋巴细胞高表达CD52，在T幼淋巴细胞白血病（T-PLL）表达最多。一项阿仑珠单抗联合CHOP方案初治24例T-PLL患者的研究中，17例达CR，l例达PR，6例进展。在5～42个月的随访后，14例仍存活，9例死于疾病进展，l例在化疗后第198天仍处于CR，但死于肺炎。因此，阿仑珠单抗治疗T-PLL具有较高的CR率。欧洲HOVON一项阿仑珠单抗联合CHOP方案初治20例年龄大于65岁的TCL患者，ORR达90%，2年OS和PFS分别为55%和27%，其复发率较高，且阿仑单抗治疗有明显的血液学毒性和感染并发症，包括机会性感染致患者死亡。 HDAC抑制剂 ①vorinostat：一项伏立诺他（vorinostat）的Ⅱ期临床试验的结果显示，其对复发的皮肤TCL （CTCL）有效。从而成为获FDA通过的第1个HDACi。其他用于晚期患者的HDACi包括缩酚酸肽和MGCD0103已经被证实对白血病、淋巴瘤、实体瘤有疗效。②Romidepsin：2010年FDA批准罗咪地辛用于治疗既往已接受至少一次全身治疗的CTCL患者。Ⅱ期临床试验治疗复发和耐药皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）患者，ORR为34%，中位反应期15个月。随后在复发和耐药的TCL患者的研究中观察到ORR为39%。罗咪地辛ⅡB期临床试验入组130例复发和耐药的TCL患者，ORR为26%，CR率为15%。不良反应包括血小板减少、中性粒细胞减少和感染。 普拉曲沙（Pralatrexate） 一项复发或难治性TCL患者接受普拉曲沙治疗的PROPEL临床实验显示，ORR为29%，CR率11%，中位OS和PFS时间分别为14.5和3.5个月。不良事件包括血小板减少和黏膜炎。 核苷类似物药物 ①吉西他滨：Zinzani等报道39例MF和PTCL-NOS患者用吉西他滨预处理获得较好的疗效，在MF的CR率和PR率分别为16%和32%，在PTCL-NOS分别为30%和25%。Jidar等在一项多中心的回顾性研究中报道用吉西他滨治疗23例晚期CTCL获得较好的疗效。在接受至少3个疗程的16例患者中有10例获得反应，仅5例完成第6个疗程，其中4例仍然有较好的反应。不良反应主要为3或4度的中性粒细胞减少和严重感染。②苯达莫司汀（bendamustine）：一项多中心Ⅱ期临床试验（BENTLEY试验）纳入60例复发或难治性TCL患者评估该药的疗效，其中92%患者曾接受过CHOP或CHOP样方案治疗。苯达莫司汀治疗6个周期后ORR为50%，CR率28%，中位OS和PFS时间分别为6.2和3.6个月。最常见的3或4级不良反应包括中性粒细胞减少、血小板减少和感染。 小结 总之，与B细胞淋巴瘤相比，TCL尚缺乏统一的治疗标准，其疗效仍不理想。在准确评价TCL的预后及阐明其发病机制方面尚需进一步研究，同时迫切需要前瞻性、多中心临床试验研究评价最有效的治疗方案来提高TCL的治愈率。 来源：《肿瘤医学论坛》 |
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