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外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组疾病的统称，是具有成熟T细胞免疫表型的异质型形态改变的侵袭性肿瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）病例的5%~15%。许多不同的临床综合征包括在这群疾病中，包括外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS/PTCL-U）、血管免疫母T细胞淋巴瘤（AITL）、间变大细胞淋巴瘤（ALCL，ALK-/ALK ）、肝脾T细胞淋巴瘤（HSTL）、肠病相关性T细胞淋巴瘤（EATL）等。其中，PTCL-U和ALCL是PTCL最常见的两种亚型。而结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）通常不包含在内。 PTCL的发病率具有地域和种族的差异。国际T细胞淋巴瘤计划是针对全部NK/T细胞全球发病情况的研究，截至2013年已经入组1314例患者，结果显示亚洲地区结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）发病率较高，而欧美地区AITL和PTCL-NOS发病率较高，全组5年总生存（OS）率不到50%。由于PTCL的总体预后较差，其一线治疗一直是临床关注的热点。近年来选用高强度化疗治疗的方案治疗，如EPOCH、HyperCVAD/HD-MTX/Ara-C，但总体疗效不佳。因此如何提高外周T张伟京教授细胞淋巴瘤一线诱导化疗的疗效值得医生思考。PTCL的发病率具有地域和种族的差异。 国际T细胞淋巴瘤计划是针对全部NK/T细胞全球发病情况的研究，截至2013年已经入组1314例患者，结果显示亚洲地区结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）发病率较高，而欧美地区AITL和PTCL-NOS发病率较高，全组5年总生存（OS）率不到50%。由于PTCL的总体预后较差，其一线治疗一直是临床关注的热点。近年来选用高强度化疗治疗的方案治疗，如EPOCH、HyperCVAD/HD-MTX/Ara-C，但总体疗效不佳。因此如何提高外周T细胞淋巴瘤一线诱导化疗的疗效值得医生思考。 传统化疗一线方案选择 CHOP/CHOP样方案 早在1993年，Meta分析结果就显示，2912例NHL患者中，208例PTCL患者有87%采用CHOP方案诱导化疗，中位化疗2周期，其中完全缓解（CR）率为57%，之后32%行自体造血干细胞移植，10%行异基因造血干细胞移植，5年OS仅为28.5%，无事件生存（EFS）率为18.4%。与其他一线治疗方案相比，疗效无明显差异，因此尽管疗效欠佳，CHOP方案仍作为当时的PTCL一线治疗方案。迄今CHOP 方案还是全球医生的一线治疗选择吗？ 近年在国际T细胞淋巴瘤计划的基础上开展的全球前瞻性多中心观察性研究COMPLETE结果显示，一线治疗选用化疗者占86%，其中选用CHOP或CHOP样方案占39%，仍然是PTCL一线治疗最多的选择。 是否调整CHOP方案能够提高PTCL的疗效？德国高侵袭性非霍奇金淋巴瘤研究组入组343例T 细胞淋巴瘤患者，289例（ALCL ALK 78例、ALCL ALK-113例、AITL 28例、PTCL-U 70例）选用CHOP或CHOPE 方案，提示加用依托泊苷有利于改善生存，但除ALCL ALK 者，其他亚型PTCL 仍预后不良。 根据以上结果，EPOCH方案有可能进一步提高CHOP 方案的疗效。Dunleavy 报道EPOCH方案治疗ALCL，其中ALK- 患者的15 年PFS 与ALK 患者基本一样，达70%，远高于常规CHOP方案。因此2013 年NCCN指南将EPOCH方案列入PTCL一线治疗。解放军307 医院采用EPOCH方案治疗71 例初治T 细胞淋巴瘤患者，其中可评价病例58例，包括NK/T 细胞淋巴瘤21例、ALCL 15 例 、血管免疫母细胞淋巴瘤9 例、PTCL-NOS 7例、蕈样霉菌病2例、皮肤CD4 T细胞淋巴瘤1例、肠病T细胞淋巴瘤1例。CR为53.6%，部分缓解（PR）为30.4%，疾病稳定（SD）为9%，疾病进展（PD）为14%，客观缓解率（ORR）为25%。2例治疗期间因肿瘤出血致死。远期疗效尚待评估，但是EPOCH近期疗效提高或带来远期生存获益。 其他化疗方案 ■ 左旋门冬酰胺酶 我国学者应用含左旋门冬酰胺酶 的方案治疗T细胞淋巴瘤积累的经验值得关注。2000年勇威本等报道21例难治性T细胞淋巴瘤患者，加用左旋门冬酰胺酶组疗效明显优于对照组，2年生存率分别为45.4%和0%。2009年又报道39例NK细胞淋巴瘤患者，3年和5年OS率均为66.9%，明显高于常规化疗。 ■ 吉西他滨 前期吉西他滨 单药或多药联合方案的研究显示，虽病例数较少（不足20 例），但总反应率均达70%，高于常规CHOP方案。Ⅱ期临床试验采用PEGS 方案（顺铂 、依托泊苷 、吉西他滨和甲强龙 ），入组33 例PTCL 患者，79% 为初治病例，其中PTCL-NOS15 例、ALCL ALK- 4 例、AITL 6 例、其他8 例。2 年无进展生存（PFS）率为12%，OS 率为30%。不良反应包括5 例5 度感染合并3/4 度粒细胞减少、9 例4 度血液学毒性。Yao 等采用GemOD 方案（吉西他滨、奥沙利铂 、地塞米松 ）治疗24 例老年患者，ORR 25%，CR 12.5%，PR 12.5%， 中位OS为14 个月，EFS 为10 个月。总体来说，含吉西他滨方案治疗不良反应可耐受，但疗效尚不肯定。 ■ 氟达拉滨 Willam 等报道15例初治AITL，给予氟达拉滨 联合环磷酰胺 化疗4 周期以上，然后沙利度胺 维持治疗，ORR 60%，CR 33%，3/4 度血液学毒性发生率为53%，3/4 度非血液学毒性为60%，中位OS 为18.2 个月，中位PFS 为7.9 个月。尽管ORR 不低，但生存时间短，未显示较CHOP方案更优。进一步分析显示，沙利度胺维持治疗未见明确疗效。 ■ 双功能基烷化剂 Damaj 等报道BENTLY 试验， 入组60 例PTCL 患者（主要是AITL 和PTCLNOS）。全组ORR 50%，CR28%，PFS 和OS 分别为4 个月和6个月，最常见不良反应为粒系减少、血小板减少和感染。苯达莫司汀对这两种类型表现出一定疗效，但是否适合于一线治疗有待探索。 靶向治疗药物和新药研究方兴未艾 近年来随着对淋巴瘤发病机制研究的深入，各种靶向药物和新药层出不穷。根据药物作用靶点和作用机制大体可分为：核苷类似物/ 通路抑制剂（如吉西他滨），HDAC 抑制剂（如缩肽），抗叶酸剂（如Pralatrexate），蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米 ），免疫调节剂（如来那度胺），单克隆抗体（如阿仑单抗），免疫 毒素/ 免疫偶联物（如地尼白介素），激酶抑制剂（如PDGFRβ 抑制剂），新生血管抑制剂（如抗VEGFR 抗体）。尽管新药很多，但大部分还处于临床研究阶段，仅适用于复发难治患者。目前能应用于PTCL 一线治疗的药物并不多，包括阿仑单抗、SGN-35、抗CD20 单克隆抗体及地尼白介素等。 ■ 阿仑单抗 前瞻性、多中心GITIL 研究将阿仑单抗联合CHOP 方案首次应用于PTCL的一线治疗。该研究入组24 例PTCL，给予皮下注射阿仑单抗 30 mg。17例达CR，1 例PR，6 例有稳定/渐进性疾病。中位随访16 个月，14 例生存，9 例死于疾病进展，1 例死于肺炎 。最常见不良反应是4 级中性粒细胞减少和巨细胞病毒（CMV）再激活。2 年FFS 和OS 分别达48%和53%。研究表明，阿仑单抗联合CHOP 联合可行，缓解率较高，但应注意不良反应。 Weidmann 等报道阿仑单抗联合FCD（ 氟达拉滨、环磷酰胺、多柔比星） 治疗PTCL，入组初治患者27 例，复发难治患者11 例。ORR 为61%，CR 为39%。在初治患者中位OS 为25.9 个月，PFS为11.8 个月； 复发难治患者的中位OS 为6.1 个月。最常见的3/4 级反应为白细胞减少（95%）和血小板减少（58%），12 例出现CMV 激活，仅2 例为CMV 疾病患者。治疗相关死亡率（18.4%）较高，提示阿仑单抗联合FCD 有效但毒性明显，需进一步研究探讨阿仑单抗与化疗治疗PTCL。 国际、随机、对照Ⅲ期临床试验ACT-1 和ACT-2 研究分别入组年龄<60 岁和>60 岁的初治PTCL 患者，采用阿仑单抗联合CHOP-14 方案治疗，<60岁采用自体造血干细胞移植巩固。186 例患者中，ACT-1 可分析63 例（PTCL-NOS 和AITL为主），1 年PFS 54%，OS 为78%，优于常规方案。但加用阿仑单抗组Ⅳ度白细胞减少显著高于对照组，并有1 例患者因感染死亡。同样在阿仑单抗与EPOCH 方案联合治疗初治PTCL 的一项单中心Ⅱ期研究中，尽管中位OS 达到15.4 个月，但治疗相关死亡达10%（3/30例），CMV 感染率达53%。 尽管联合阿仑单抗能提高疗效，但同时显著增加不良反应， 因此NCCN 指南尚未将阿仑单抗列入一线治疗。 ■ SGN-35 SGN-35 已经在治疗复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤的Ⅱ期临床研究中表现出较好疗效，ORR 达86%，CR 达57%。中位缓解时间为13.2 个月，而达CR 患者的中位缓解时间尚未达到， 中位PFS 为14.6 个月， 中位OS 尚未达到。 那么SGN-35 对于PTCL初治患者是否能够获得更好的疗效？ 2012 年ASH 会议已报道，SGN-35 联合CHOP 方案治疗PTCL 的多中心、开放Ⅰ期试验已开始，结果值得期待。 ■ 抗CD20 单克隆抗体 利妥昔单抗 是治疗B 细胞淋巴瘤的一线治疗药物。B 细胞是血管免疫母细胞淋巴瘤发病机制之一，因此利妥昔单抗可尝试用于AITL 患者。 GELA 研究组2011 年报道RAIL 研究，入组25 例60~80 岁、ECOG＞2分的初治AITL患者。11 例（44%）达CR，9 例（36%）达PR，0 例PD 。中位随访25个月，2 年PFS 为42%，2 年OS为62%。尽管加用利妥昔单抗未明显增加CHOP 方案毒性，但有效率和长期生存结果并未明显优于常规CHOP 方案。 ■ 地尼白介素 地尼白介素是一种重组融合蛋白，包含白喉霉素肽序列和重组白介素2。一项地尼白介素治疗初治PTCL 的Ⅱ期研究显示，49 例患者ORR 达到65%，OS 达63.3%， 在研究结束时中位OS 仍未达到，疗效优于常规CHOP 方案。值得注意的是，3 例发生治疗相关死亡，7 例因毒性反应退出试验，包括过敏反应性肺炎、肝功能损害、心跳骤停和肿瘤崩解综合征，41%患者需早期终止试验。因此，目前地尼白介素未列入标准一线治疗 方案。 总结 目前PTCL 一线治疗在多数治疗中心仍选用CHOP 或CHOP 样方案，但加用依托泊苷或采用EPOCH 可获得更优反应率，远期疗效值得进一步探索。其他化疗方案疗效目前还未超过CHOP或EPOCH 等方案。靶向治疗或新药在一线治疗中获得一定疗效，但无论是阿仑单抗还是地尼白介素，在提高疗效的同时毒性也明显加重。SGN-35 用于一线治疗系统性ALCL 的结果值得期待。 |
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