【原】2022年NCCN指南盘点——T细胞淋巴瘤的系统化治疗

外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是一组起源于成熟t细胞的异质性淋巴组织增殖性疾病，约占非霍奇金淋巴瘤(nhl)的10%。PTCL-NOS是最常见的亚型，其次是血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性(7%)、ALCL、ALK阴性以及肠病相关t细胞淋巴瘤。PTCL-NOS最常累及淋巴结;然而，许多患者出现结外受累，包括肝脏、骨髓、胃肠道和皮肤。与侵袭性b细胞淋巴瘤相比，PTCL-NOS与较差的总生存(OS)率和无事件生存(EFS)率相关。本文将重点讨论 NCCN 指南相关的T细胞淋巴瘤指南中概述的标准化疗法，并为今后NCCN指南的更新提供一定的系统性见解。

1.一线疗法 

在前瞻性随机研究中，PTCL已被纳入侵袭性b细胞淋巴瘤，但由于样本量小，无法在这一PTCL患者亚组中评估化疗的影响。支持使用多药联合化疗治疗未经治疗的PTCL的数据主要来自回顾性分析和小型前瞻性研究。

基于蒽环类药物的化疗方案(如CHOP[环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松]或CHOP +依托泊苷[CHOEP]或剂量校正的EPOCH[依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和多柔比星])是最常用的一线治疗方案，因为这些方案与死亡率显著降低趋势相关。然而，除了ALCL、alk阳性外，其他亚型的结局并不理想。除ALCL外，采用更强化的化疗方案也未使PTCL患者获得良好结局。

3期随机试验(ECHELON-2)表明，对于未经治疗的CD30阳性PTCL(在ECHELON-2中定义为CD30表达≥10%的细胞)患者，维布妥昔单抗联合CHP(环磷酰胺、多柔比星和泼尼松)的疗效优于CHOP, PFS和os显著改善。基于ECHELON-2试验的结果，brentuximab vedotin联合CHP被FDA批准用于未经治疗的系统性ALCL或其他CD30表达亚型(CD30表达≥1%)患者的一线治疗，包括PTCL-NOS和AITL。 

对于alk阳性的ⅰ~ⅱ期ALCL患者，推荐采用多药化疗(6个周期联合或不联合受累部位放疗[ISRT]，或者3 ~ 4个周期联合ISRT)，而对于alk阳性的ⅲ~ⅳ期ALCL患者，推荐单独采用6个周期的多药化疗。

参与临床试验是其他亚型(PTCL- nos、ALCL、alk阴性、AITL、EATL、MEITL、结内PTCL、TFH和滤泡性t细胞淋巴瘤)患者的首选治疗方法。有DUSP22重排的alk阴性ALCL与更类似于alk阳性ALCL的预后有不同的相关性，可以根据alk阳性ALCL的治疗流程进行治疗。

基于ECHELON-2试验的结果和FDA的批准，维布妥昔单抗+ CHP被纳入ALCL(1类)或其他cd30阳性组织学类型(2A类)。如前所述，除alcl外，CD30的表达在不同的PTCL亚型中存在差异。对CD30表达的解读尚未普遍标准化，在所有CD30表达水平(包括CD30表达极低或缺失的患者)均观察到维布妥昔单抗治疗后的缓解。CHOP、CHOEP、剂量校正的EPOCH或hyper-CVAD作为多药化疗的其他选择包括在内。 

在eat患者中，CHOP序贯IVE(异环磷酰胺、依托泊苷和表柔比星)交替使用中剂量甲氨蝶呤(MTX)作为初始治疗，中位PFS和OS分别为3个月和7个月。对于EATL患者，CHOP序贯IVE与甲氨蝶呤交替治疗可能是一种合适的一线治疗选择。

2. 一线巩固治疗 

几项非随机前瞻性研究和回顾性分析报告，在接受大剂量一线巩固治疗和随后的自体干细胞挽救(HDT/ASCR)的PTCL患者中，结局良好。有研究报道，在接受一线巩固治疗的ASCR患者中，HDT/ASCR前达到CR是生存改善的独立预测因素。 

外周t细胞淋巴瘤治疗的综合肿瘤措施是一项前瞻性多中心队列研究，最近的一份报告提示，HDT/ASCR巩固第一次完全缓解(CR1)可能为特定的PTCL患者(如晚期疾病或中至高IPI评分的患者)带来生存获益。采用HDT/ASCR巩固治疗可显著改善AITL患者的OS和PFS，但对其他PTCL亚型患者无明显改善。一项随机3期研究在高危淋巴结PTCL患者中评估了基于蒽环类药物的诱导治疗后自体HCT和同种异体HCT的作用，结果表明两个治疗组患者的EFS和OS结局相似。

在缺乏随机对照试验数据的情况下，现有证据(如前所述)提示，仅在对诱导治疗有应答的患者中，HDT/ASCR是一种合理的治疗选择(尽管它与高复发率相关)。为了评估采用HDT/ASCR的一线巩固治疗对至治疗失败的时间和OS结局的影响，需要更长期的随访和来自前瞻性随机试验的更好数据。

3.复发性或难治性疾病的治疗 

HDT/ ASCR和同种异体hct仅在复发性或难治性PTCL-NOS患者的回顾性研究中进行过评估。这些研究得出的一般结论是，与异基因HCT相比，HDT/ASCR在复发或难治性疾病患者中较少产生持久获益。然而，这一结论在文献中并不普遍，与非ALCL亚型和化疗敏感性较低的疾病患者相比，在ALCL亚型和化疗敏感性较低的疾病患者中，HDT/ASCR与生存获益的相关性更高。

即使采用HDT/ASCR或异基因HCT，复发/难治性疾病的二线治疗仍不理想。对于复发/难治性疾病患者，强烈建议参与临床试验。在缺乏合适的临床试验的情况下，复发/难治性疾病的初始治疗在很大程度上取决于患者是否适合移植。

对于适合移植的患者，建议采用二线全身治疗，对于获得CR或PR的患者，随后采用HDT/ASCR或同种异体HCT进行巩固治疗。局部复发(局限于1或2个部位)可在HDT/ASCR前或后进行ISRT治疗。对于大多数复发难治患者，在可行的情况下应考虑异基因HCT。HDT/ASCR可能是一个合适的选择，特别是对于ALCL患者和化疗敏感的其他亚型复发性疾病的特定患者。不适合移植的患者应接受二线全身治疗或姑息性放疗。 

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Brentuximab Vedotin

维布妥昔单抗(brentuximab vedotin，靶向表达cd30的恶性细胞的抗体-药物偶联物)治疗复发性或难治性全身性ALCL患者的安全性和疗效最初是在一项多中心2期研究中确定的。长期随访结果证实了维布妥昔单抗对复发性或难治性全身性alcl患者的临床益处的持久性。2011年8月，基于本研究的结果，brentuximab vedotin被FDA批准用于治疗既往至少一种多药化疗方案失败的全身性ALCL患者。

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Histone Deacetylase Inhibitors

HDAC抑制剂(如belinostat)已在复发性或难治性PTCL患者中显示出单药治疗活性。2011年6月，FDA加速批准罗米地辛用于治疗复发性/难治性PTCL，这是基于一项关键多中心2期研究的结果，该研究评估了罗米地辛对ORR替代终点的影响，本研究的最新结果证实，所有3种PTCL亚型的缓解均持久。

2021年8月，确证性3期试验的结果表明，在未接受过治疗的PTCL患者(421例患者被随机分配接受罗米地辛+ CHOP或CHOP)中，罗米地辛+ CHOP未能达到主要终点改善PFS，因此撤销了罗米地辛用于治疗复发/难治性PTCL的加速批准状态。尽管专家组承认罗米地辛的调节地位发生了变化，但基于早期2期研究和后续研究的结果，专家组的共识是继续将罗米地辛列为复发性或难治性PTCL的重要治疗方案，在这些研究中，罗米地辛可使所有3种PTCL亚型(ALCL、alk阴性、PTCL- nos和AITL)达到持久缓解。

Belinostat于2014年7月被FDA批准用于治疗复发性或难治性PTCL。Belinostat在所有类型的PTCL (ALCL除外，alk阳性)中均诱导了缓解，AITL的缓解率显著高于其他亚型。

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Bendamustine

一项多中心2期研究(BENTLEY试验)纳入了既往接受过大量治疗的复发或难治性PTCL患者，Bendamustine的ORR为50% (28% CR)，中位缓解持续时间仅为3.5个月。与其他亚型相比，AITL患者的缓解率较高。AITL和PTCL-NOS的ORR分别为69%和41% (P= 0.47)。

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Pralatrexate

一项关键的国际性2期研究(PROPEL)纳入了既往接受过大量治疗的复发性或难治性PTCL患者(n=109;PTCL-NOS 59例;13例AITL患者和17例ALCL患者)，pralatrexate的ORR为29%。虽然本研究的统计学设计并非用于分析特定亚组的ORR，但对关键亚组进行的缓解分析表明，AITL的ORR(8%)低于其他两种亚型(PTCL-NOS和ALCL的ORR分别为32%和35%)，中位缓解持续时间为10个月。全组患者中位PFS为4个月，中位OS为15个月。

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Duvelisib

一项剂量优化研究的初步结果证实，每日2次、每次25 mg或75 mg duvelisib(磷脂酰肌醇3-激酶[PI3K]-γ/δ抑制剂)单药治疗对复发/难治性PTCL患者有临床活性。在25 mg队列中，早期进展的发生率较高，这提示可能需要较高的初始剂量才能更快地达到肿瘤缓解。在多中心2期试验(PRIMO)中，复发/难治性PTCL患者以每日2次，每次75 mg的剂量给予duvelisib治疗2个周期，之后以每日2次，每次25 mg的剂量给予duvelisib，以维持疾病的长期控制。专家组共识支持将duvelisib(每日2次，每次75 mg，治疗2个周期，之后每日2次，每次25 mg，直至疾病进展)作为复发/难治性PTCL患者的可选方案。

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 ALK Inhibitors

美国FDA已批准克唑替尼用于治疗alk阳性的复发性或难治性ALCL儿童患者和年轻成人患者。克唑替尼在既往接受过至少一线细胞毒性治疗的复发/难治性ALCL、alk阳性成人患者中也显示出活性。根据本研究，阿来替尼在日本被批准用于治疗alk阳性的复发/难治性ALCL。克唑替尼和阿来替尼作为alk阳性的复发或难治性ALCL患者的选择。克唑替尼无中枢神经系统穿透。由于阿来替尼对中枢神经系统受累的患者也有活性，因此它将是alk阳性alcl中枢神经系统受累患者的另一种选择。

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其他单药

支持使用其他单药单药治疗的数据主要来自小型单机构系列(阿仑单抗、硼替佐米、环孢素、吉西他滨、和来那度胺)。

阿仑珠单抗和吉西他滨在PTCL-NOS患者亚群中显示出活性，使ORR达到50% ~ 55% (CR 30% ~ 33%)。与标准剂量阿仑珠单抗相比，小剂量阿仑珠单抗的毒性较小，同样有效，而且巨细胞病毒再激活的发生率也较低。环孢素对经激素或多药化疗或HDT/ASCR治疗后复发的AITL患者有效。来那度胺单药治疗对复发性或难治性PTCL也有效，ORR为24%。在复发性或难治性AITL患者中尤其活跃，ORR为31% (15% CR)。

4. 联合化疗

在复发性或难治性PTCL患者中，联合化疗方案的具体应用数据非常有限。

在复发/难治性PTCL患者中，评估了采用ICE(异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷)进行积极的二线化疗，然后进行HDT/ASCR。在接受ICE治疗的40例患者中，27例(68%)接受了HDT/ASCR。根据意向治疗分析，从最后一次ICE治疗时间算起，中位PFS为6个月。70%的患者在1年内复发。复发患者的3年PFS率显著高于原发性难治患者。

吉西他滨+地塞米松+顺铂(吉西他滨+地塞米松+顺铂，GDP)序贯HDT/ASCR治疗复发或难治性PTCL也显示出一定疗效，ORR为72% ~ 80% (CR, 47% ~ 48%)。

其他联合化疗方案(如DHAP和ESHAP)用于治疗复发/难治性PTCL来源于侵袭性淋巴瘤临床试验，这些试验也纳入了数量有限的PTCL患者。

5. 二线全身治疗的选择

除了ALCL之外，没有足够的数据支持根据亚型使用特定的二线治疗方案。维布妥昔单抗应作为复发/难治性alcl二线治疗的首选。 

Belinostat在所有类型的PTCL (alk阳性ALCL除外)中均诱导了缓解，其中AITL的缓解率显著高于其他亚型。与其他亚型相比，苯达莫司汀和来那度胺在AITL患者中诱导了更高的反应率。对于有TFH表型的PTCL, HDAC抑制剂的活性可能优于非TFH表型的PTCL。对于ALK阳性的ALCL，可考虑使用ALK抑制剂(克唑替尼或阿来替尼)。与其他亚型相比，普拉曲在AITL中的活性非常有限，对于激素或多药化疗或HDT/ASCR后复发的AITL患者，可考虑使用环孢素a。

二线化疗方案的选择(单药或联合方案)应根据患者的年龄、体能状态、供体的可及性、药物的副作用和治疗目标等因素综合考虑。对于已经确定合适供者并准备继续接受同种异体HCT的患者，联合化疗也可能是首选。然而，如果没有供体，则不建议使用强化联合化疗，因为连续治疗无法维持较长时间的缓解。

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