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作者：应志涛 宋玉琴 朱军 单位：北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所淋巴肿瘤内科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室
01 霍奇金淋巴瘤（HL） 肿瘤细胞表面的程序性死亡配体-1（PD-L1）或PD-L2与T细胞表面的程序性死亡受体-1（PD-1）结合以后，可以抑制T细胞活化、增殖，诱导免疫耐受。在经典HL（cHL）中，R-S细胞存在9p24.1染色体异常，导致PD-L1和PD-L2过表达，通过与T细胞表面PD-1相互作用，抑制T细胞活性，从而导致肿瘤免疫逃逸。PD-1抗体可通过阻断PD-1/PD-L1通路，逆转T细胞受到的抑制，促进T细胞活化和细胞因子产生，从而发挥抗肿瘤作用。 Nivolumab（商品名：Opdivo）是第一个被FDA批准用于治疗复发/难治cHL（R/R cHL）的免疫检查点抑制剂。据统计在R/RcHL患者中，总有效率（ORR）为66.3%-87.0%，完全缓解（CR）率为9%-17%，中位无进展生存（PFS）时间为10.0-14.7个月。研究还发现，无论患者既往是否使用过（BV），均可能达到长期获益。Pembrolizumab（商品名：Keytruda）是继Nivolumab之后的第2个被FDA批准用于治疗R/RcHL的免疫检查点抑制剂。一项Ⅱ期临床试验KEYNOTE-087入组了210例自体造血干细胞移植（ASCT）治疗后复发和（或）BV治疗失败的cHL患者，接受Pembrolizumab单药治疗以后，ORR为69%，CR率为22.4%，9个月PFS率为63.4%，总生存（OS）率为97.5%。研究发现，ASCT后BV治疗失败、BV治疗失败但是未接受过ASCT以及ASCT后进展但未接受过BV治疗的患者有效率相似。ORIENT-1研究是中国国内18家医学中心参与的一项Ⅱ期多中心研究，96例R/RcHL患者接受国产单药信迪利单抗治疗，ORR为80.4%，CR率为34%，6个月PFS为77.6%。2018年12月24日中国国家食品药品监督管理局批准信迪利单抗用于至少经过二线系统化疗的R/RcHL的治疗。北京大学肿瘤医院淋巴瘤科牵头的一项多中心Ⅱ期临床研究中，探讨了替雷利珠单抗（Tislelizumab，BGB-A317）在中国R/RcHL患者中的安全性及疗效，共纳入来自全国11个中心的70例患者。数据截至2018年5月25日，随访时间为3.4-12.7个月，中位随访时间为7.9个月；ORR为85.7%，61.4%的患者获得CR，其中38例患者在第1次研究应答评估中为CR。Nivolumab或BV单药在治疗R/RcHL时均显示出良好的效果，目前已有部分关于两者联合用药的研究正在开展。一项多中心Ⅰ/Ⅱ期临床试验采用Nivolumab联合BV4周期治疗一线治疗后复发的cHL患者，中期研究结果显示，60例可评估患者ORR为83%，CR率为62%，严重不良反应情况与Nivolumab或BV单药治疗相似；17例患者完成用药后接受挽救化疗，54例患者接受ASCT。另外Nivolumab联合BV的CR率高于单药，提示免疫治疗联合靶向治疗可能成为一线治疗失败的cHL患者可选择的挽救治疗方案。 02 B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL） 自1997年首个CD20单克隆抗体利妥昔单抗（Rituximab）上市以来，B-NHL治疗进入了靶向化疗时代，以R-CHOP方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、泼尼松）为代表的靶向联合化疗方案迅速成为治疗首选。但复发/难治B-NHL（R/RB-NHL）患者的治疗仍然面临挑战。近年来，众多针对B细胞受体（BCR）信号传导通路的生物药物以及小分子药物的出现，为此类患者的治疗带来新的希望。 2.1 CD79B单克隆抗体 CD79B是BCR复合物的重要组成部分，负责抗原结合后的信号传导。Polatuzumab Vedotin（简称Pola）为CD79B单抗与微管扰乱剂MMAE耦联药物（ADC）。该药物单药治疗R/RBCL患者的ORR为54.8%（23/42），联合利妥昔单抗治疗ORR则为77.8%（7/9）。在复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤（R/RDL-BCL）患者中也探索了该药联合利妥昔单抗和苯达莫司汀（RB）方案与单纯RB方案对不能耐受自体造血干细胞移植患者的疗效，研究结果表明，联合RB方案可以明显提高病人的CR率（40%与18%，P＝0.026），显著延长患者的疗效持续时间（DOR）（HR＝0.44，P＝0.032），PFS（HR＝0.34，P＜0001）以及OS（HR＝0.42，P＝0.0023）。其中7例（18%）患者的DOR超过20个月，提示疗效可以持续。对于活化B细胞来源的R/RDLBCL患者，两组的中位PFS分别为10.5以及2.5个月，中位OS分别为13.9和4.3个月。而对于生发中心为B细胞来源的R/RDLBCL的患者，中位PFS分别为4.7和1.5个月，中位OS分别为9.3和3.2个月。对于MＹc/BCL2过表达的患者，中位PFS分别为7.0和0.7个月，中位OS分别为12.9和3.8个月。对于非MＹc/BCL2过表达患者，中位PFS分别为6.3和2.5个月，中位OS分别为10.5和3.8个月。提示Pola联合RB的疗效提高与细胞来源及蛋白表达水平无关。2018年ASCO年会报道该联合治疗方案并未提高复发/难治滤泡性淋巴瘤（R/RFL）患者的CR率，生存结果尚需长期随访获得。 2.2嵌合抗原受体T细胞（CAR-T） CAR-T免疫治疗是近年较热门的治疗方法。该方法在淋巴细胞白血病治疗中获得巨大成功后转向淋巴瘤领域拓展，并取得了很好的疗效。 Axicabtagene ciloleucel为CD19单抗CAR-T，其Ⅱ期ZUMA-1的研究结果显示，101例R/RDL-BCL患者ORR为84%，CR率为59%，中位随访时间27.1个月，中位疗效持续时间11.1个月，中位OS未达到，中位PFS为5.9个月，3级及以上细胞因子风暴（CRS）和神经毒性反应发生率分别为11%和32%。该药物为FDA批准的首个用于淋巴瘤R/R DLBCL治疗的CAR-T免疫治疗药物。在JULIET研究中，共93例R/RDLBCL患者接受了CTL019（Tisagenlecleucel）输注，ORR为52%，CRR为40%，12个月无复发生存率为65%。3-4级CRS发生率为22%，3-4级神经毒性发生率为12%。TRANSCEND NHL001研究中，91例患者接受治疗。整组（弥漫大B细胞淋巴瘤非特殊型（DLBCL NOS）、高级别B细胞淋巴瘤、原发纵隔弥漫大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、惰性淋巴瘤转化大B细胞淋巴瘤、FL3B）和核心组（DLBCLNOS和高级别B细胞淋巴瘤）的ORR分别为74%和80%，CR率分别为52%和55%。核心组的患者接受剂量水平2（DL2，1×108CAR-T细胞）治疗疗效持续时间更长，6个月的ORR和CR率分别为50%和50%（7/14）。接受剂量水平1（DL1，5×107CAR-T细胞）治疗患者ORR和CR率分别为40%和30%。3-4级CRS和神经毒性的发生率分别为1%和12%。 2.3布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂 BTK是B细胞成熟过程中的关键节点，其活化与B细胞激活和成熟密切相关。继一代BTK抑制剂Ibrutinib成功上市之后，二代BTK抑制剂Acalabrutinib（ACP-196）通过结构的优化显著降低了对EGFR、ITK以及Tec家族激酶的脱靶效应，从而提高了疗效、减少了药物不良反应，复发/难治套细胞淋巴瘤（R/RMCL）患者的ORR为81%，CR率为40%，优于Ibrutinib的ORR（66.1%）和CR率（19.3%）。该药于2017年被FDA批准用于治疗R/RMCL。由北京大学肿瘤医院淋巴瘤科牵头的一项Ⅱ期研究中，86例R/RMCL的患者接受了Zanubrutinib（BGB-3111）治疗，ORR为84%，CR率为59%。有效患者的24周EFS率为90%，24周PFS率为82%。常见的3级及以上不良事件包括：中性粒细胞减少（11.6%）、肺部感染（5.8%）、贫血(4.7%）、白细胞减少（3.5%）。 除了在MCL领域，多个BTK抑制剂在慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的治疗中均显示出很好的疗效。Ibrutinib已率先获得在CLL/SLL中的适应证，其发布的初治及复发/难治CLL/SLL（R/RCLL/SLL）的5年随访结果显示，初治患者的ORR为84%，CR率为29%，5年PFS率以及OS率则均为92%，R/RCLL/SLL中ORR为86%，CR率为10%，5年PFS率和OS率分别为43%和57%。另外Acalabrutinib在R/RCLL/SLL患者治疗中的ORR达93%，18个月的DOR为85%，特别值得关注的是，该药物在染色体异常患者中也显现出更高的缓解率和更长的缓解时间，17p-、11q-及IGHV突变缺失患者ORR分别为85%、86%、88%；17p-、11q-患者18个月的DOR分别为100%和71%。 2.4其他药物 Blinatumomab是一种双特异性T细胞衔接器（BiTE）抗体药物，通过CD3及CD19抗体将T细胞与肿瘤细胞靶向链接，最大限度地发挥T细胞杀伤作用。其单药治疗R/R DLBCL的Ⅱ期临床研究结果显示，ORR为37%，CR率为22%。磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂也在B细胞淋巴瘤中显示优异疗效。Copanlisib为PI3Kα和PI3Kδ双抑制剂，单药治疗R/RFL患者的ORR为59.2%，CR率为14%，中位DOR为12.2个月，该药于2017年成为继Idelalisib之后另一个被FDA批准用于治疗R/RFL的药物。其在复发/难治边缘带细胞淋巴瘤（MZL）治疗中也获得了很好的疗效。脾酪氨酸激酶（Syk）是与BCR链接最紧密的成员，其利用SH2结构域特异性结合磷酸化激活后的B细胞受体复合物成员CD79B，招募包括BTK等在内的关键信号转导蛋白。HMPL-523是一种口服选择性Syk抑制剂，北京大学肿瘤医院淋巴瘤科牵头的一项临床试验，初步报告了HMPL-523在复发难治B细胞淋巴瘤中的安全性及疗效。 03 PTCL 除ALK+间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）以外，PTCL预后均较差，一线治疗反应率低，复发率高，亟需探索新药物以改善PTCL患者整体预后。 PTCL的一线治疗仍以CHOP方案为主，CR率为50%-70%，5年OS率为20%-30%。目前尚未证明不含蒽环类的化疗方案优于CHOP类方案。以蒽环类为基础的化疗方案对结外NK/T细胞淋巴瘤的效果较差，含门冬酰胺酶的化疗方案可取得较好疗效，早期患者放疗联合化疗是首选。北京大学肿瘤医院牵头的一项前瞻性临床研究显示，33例成年结外NK/T细胞淋巴瘤患者进行培门冬酶+CHOP+局部放疗，ORR为96.9%（32/33），CR率为75.8%（25/33），远期预后良好。 表观遗传修饰对PTCL在内的恶性肿瘤的发生发展具有重要作用。目前，与表观遗传调控相关的组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）已经用于治疗PTCL，并明显改善了PTCL病人的预后。2011年，FDA批准罗米地辛用于R/R PTCL的治疗。一项研究结果显示，罗米地辛联合ICE方案（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）治疗R/RPTCL，ORR为93%，CR率为80%，缓解后50%的患者接受了造血干细胞移植。中位PFS和中位OS分别为10和15个月。不良反应发生率与单药ICE相当。 尽管淋巴瘤并非最常见的肿瘤类型，但其在精准及免疫治疗领域的发展一直位于前列。化疗作为淋巴瘤治疗的基石，目前还不能被代替。化疗基础上增加靶向治疗药物可以进一步提高疗效。甚至在一些惰性淋巴瘤中已经开始探索无化疗的治疗模式，有可能降低治疗毒性并提高疗效。免疫治疗作为近些年新兴治疗方式，在淋巴瘤中展现出良好的疗效和治疗前景，为更多淋巴瘤患者带来生存获益，相信在不久的将来，淋巴瘤领域会迎来又一次突破。 节选自：精准医学杂志2019 年6月第34卷第3期 肿瘤医学论坛综合整理 |
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