聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的疗程问题

    在临床工作中经常遇到患者朋友询问长效干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的疗程问题，患者最关心的问题无非有两个：一是何时停药，二是停药后会不会复发。造成这种情况的原因一是长效干扰素价格昂贵，二是联合治疗存在较重的不良反应，部分病人不能耐受。因此，如何尽量减小药物剂量和缩短疗程，同时又保证疗效是每位患者关心的问题。

     丙肝的疗程和基因型密切相关。丙肝病毒(HCV)基因分型不同学者采用方法的不同，现主要有Simmonds和Okamoto两大系统。全世界广泛存在的有5个基因型，即I／la、Ⅱ／lb、Ⅲ／2a、Ⅳ／2b和V／3a。在日本，流行优势型为Ⅱ／1b型，我国HCV株与日本同源性较高（约92%），与美国株的差异较大（同源性（79%）。在慢性肝病中，Ⅱ型多见于进展性肝病，如原发性肝细胞性肝癌中Ⅱ／lb型占47％，Ⅲ、Ⅳ型各占18％，I型为11％。我国对沈阳、新疆维吾尔自治区、兰州、北京、南京、南宁、成都等地共1 688份丙型肝炎患者血清分型表明，绝大多数为Ⅱ型和I型，少数为Ⅲ型。不同基因型对于扰素治疗的反应不一样，Ⅲ型约80％对干扰素-a有效，Ⅱ型约20％～40％有效，这可能与Ⅱ型患者血清丙肝病毒核糖核酸(HCVRNA)滴度较Ⅲ型为高，肝损害较Ⅲ型为重有关。HCV基因组在感染者中突变频繁，使HCV容易逃避宿主的免疫监视，这种基因变异常常导致HCV在大多数宿主体内持续感染。  

    基因1型的治疗是丙肝治疗面临的挑战。多项临床研究提示,治疗早期获得应答的患者获得持续病毒学应答(SVR)的几率更高，SVR的定义是停止治疗后6个月HCVRNA持续阴性。对派罗欣联合利巴韦林治疗慢性丙肝的两项Ⅲ期临床研究进行分析表明,基因1型患者接受派罗欣联合利巴韦林(1000~1200 mg/d)治疗4周时HCV RNA在可检测限以下水平的患者,SVR达到87%,12周时HCV RNA在可检测限以下水平的患者SVR达到68%。
     2006年一项根据早期病毒学应答的差异而采用不同疗程治疗基因1型慢性丙型肝炎的研究。  该研究共纳入510例慢性丙肝初治患者,接受派罗欣180 μg/w联合利巴韦林800 mg/d治疗。治疗4周时HCV RNA在可检测限水平以上的患者(n=326)随机分入48周治疗组(A组,n=165)和72周治疗组(B组,n=161);治疗4周时HCV RNA在可检测限以下的患者根据患者的基因型和病毒载量进行分组;基因2/3型患者以及基因1型且基线HCV RNA<8×10⁵ IU/ml接受派罗欣联合利巴韦林治疗24周(C组,n=148);基因1型患者且基线HCV RNA>8×10⁵ IU/ml的患者接受派罗欣联合利巴韦林治疗48周(D组,n=36,图1)。 治疗结束时A组和B组的应答率相似(61%),但是B组(72周治疗组)的SVR显著高于A组(48周治疗组)(45%对32%,P=0.01)。在基因1型患者中,A组(n=149)和B组(n=142)的SVR分别为28%和44%(P=0.003,)。而各组间的不良反应发生率相似。C组和D组的SVR分别为79%和64%。
     该研究提示,派罗欣联合利巴韦林治疗4周后HCV RNA在可检测限以上的慢性丙肝患者,疗程延长至72周能够显著提高这些患者的SVR。而对于基因1型患者如果治疗4周时HCV RNA下降到可检测限以下且其基线HCV RNA水平<8×10⁵ IU/ml，则治疗24周即可获得较高的SVR。因此，根据早期病毒学应答和基线HCV RNA水平来调整治疗时间，可使部分患者通过短期治疗而获益。