虽然PNALD被人们熟知已经有30多年了,但是对它的有关治疗和描述却很少[13]。研究显示肝功能指标的轻微损伤,在停用PN,开始EN之后就会恢复,而治疗的第一步就是要开始间断给予肠外营养,一旦胃肠道功能得到恢复要及时调整为肠内营养[14]。这可以恢复肠黏膜的完整,减少肠内细菌过度生长并促进胆汁流动[15]。其次,应该避免过量碳水化合物、蛋白质及脂肪的摄入,最新ASPEN指南指出减少豆油脂肪乳的剂量到1 g·kg-1·d-1对肝功转氨酶的降低有一定帮助[16]。
1.药物学治疗:
包括熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸、糖皮质激素及其他免疫抑制剂、试验性静脉输注缩胆囊素、牛磺酸、胆碱、维生素E等。
熊去氧胆酸主要是促进内源性胆酸排泌,改变胆酸的组成,增加亲水性胆酸的比例,保护肝细胞和胆管细胞免受有毒性胆酸的毒害,阻止疏水性胆酸对线粒体膜的干扰,抑制肝细胞凋亡,显著改善肝功能的同时可以改善肝组织学特征,阻止肝纤维化、肝硬化、食管静脉曲张的进一步发展,延长患者的生存时间。腺苷蛋氨酸在肝脏内通过转甲基作用增加膜磷脂的生物合成,增加膜流动性并增加Na -K ATP酶活性,加快胆酸转运;同时通过转巯基作用,增加生成细胞内主要解毒剂谷胱甘肽和半胱氨酸,增加肝细胞的解毒作用和对自由基的保护作用,生成的牛磺酸可与胆酸结合,增加其可溶性。糖皮质激素通过阻止细胞因子的产生和黏附分子的表达而限制T淋巴细胞的活化,同时可选择性地抑制B淋巴细胞产生的抗体。
2.营养性治疗:
包括适量喂养、尽可能最大化肠内喂养、限制脂肪摄入、周期性应用肠外营养。持续的肠外营养维持了高水平的胰岛素,促进了肝脏脂肪病变,周期性的肠外营养可以使得机体在饥饿的时候调动脂肪消耗。口腔或肠内营养可以改善肠黏膜的发育不良,保持小肠免疫功能的完整性。口腔或肠内营养刺激了肠道活动,减少小肠停滞、细菌移位和细胞因子与内毒素的产生。另外还可以刺激缩胆囊素的分泌,从而刺激胆囊收缩,减少胆结石和胆汁酸池的形成。
而静脉注射脂肪乳的配方也是经历了三代的调整。第一代脂肪乳开始于1961年,以豆油或红花油为基础,但是它们含有较多的ω-6多不饱和脂肪酸,大概占脂肪含量的50%~60%。第二代脂肪乳开始于1984年,为了减少ω-6多不饱和脂肪酸的含量,以一种豆油与中长链甘油三酯的混合物为主,但是又缺乏抗氧化能力。现在所用最多的是第三代脂肪乳-SMOF,它是由30%的豆油、30%的中长链甘油三酯、25%的橄榄油、15%的鱼油组成,这种混合配方是依据国际健康协会1999年推荐的比例配置的,其中ω-6/ω-3的比值符合国际推荐值2.5∶1,SMOF中的橄榄油能够提供单不饱和脂肪酸,大豆油提供必需脂肪酸,中链甘油三酯是快速的能量来源,维生素E等抗氧化剂能够抑制脂质过氧化和氧化应激,使得脂肪酸比例达到较好的平衡状态,并且它的代谢速度比单独大豆为基础的脂肪乳快了40%[17]。
以豆油为基础的肠外营养包含大量ω-6多不饱和脂肪酸,如亚油酸,对肝脏的危害很大,同时以豆油为基础的脂肪乳中含有大量的植物固醇,植物固醇通过减少胆汁酸的合成,改变膜的功能,合成胆汁污泥或结石而减少胆汁分泌,植物固醇与促炎介质的增加都会对肝脏产生一些损伤[18]。
而鱼油为基础的PN含有大量ω-3多不饱和脂肪酸,ω-3多不饱和脂肪酸增强了抗氧化以及促进了胆汁流动,并且减少了感染及脂肪生成,同时还能够减少成人慢性病的发作[19]。ω-3鱼油脂肪乳能够通过增强机体免疫功能和降低炎症反应来改善临床结局,减少并发症,缩短住院时间[20]。Hagi等[21]认为ω-3鱼油脂肪乳能够通过调整细胞膜磷脂脂肪酸构成,来改变膜上连接酶、受体或离子通道的功能,从而调节炎症反应。同时鱼油所含有的抗炎小体则具有保肝效应。所以以鱼油为基础的脂肪乳逆转和阻止PNALD的功能可能与鱼油所含大量ω-3多不饱和脂肪酸有关[22]。a-维生素E作为一种抗氧化剂,保护肝脏不被氧化损伤,ω-3多不饱和脂肪酸含量丰富的配方含有较多的a-维生素E[17]。
长链脂肪乳剂在血液中的运输需与白蛋白结合,且长链脂肪酸(LCT)需要肉毒碱的参与才能进入线粒体参与三羧酸循环,所以LCT从血清中清除速度较慢,LCT易于累积,最终引起肝脏脂肪堆积,引起肝功能损害。而中长链的脂肪乳不像长链的那样,它被肉毒碱从线粒体中移位出来的时候是自由的,因此更易于被肝脏吸收。研究表明氨基酸对胆管膜有直接的影响,从而导致胆汁流动的减弱、肝毒性胆汁酸的蓄积,故在长期接受PN的患者中更应该限制过量氨基酸的摄入[23],自从2002年开始使用,现在美国有超过60家医疗机构开始静脉应用鱼油脂肪乳来治疗PNALD。