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原发中枢神经系统淋巴瘤 原发中枢神经系统淋巴瘤（Primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是原发于结外的非霍奇金淋巴瘤，仅限于颅脑、软脑膜、脊髓和眼球组织侵犯，而无其他组织或淋巴结浸润。PCNSL是一种罕见的中枢神经系统肿瘤，约占颅内肿瘤的3%，占非霍奇金淋巴瘤中的1%，病理类型90%以上为弥漫大B细胞淋巴瘤，50%·70%BCL-6高表达，90%以上MUM-1高表达，具有高度侵袭性，预后差。 该病中位发病年龄60岁左右，且近年来在免疫功能正常的患者中发病率呈逐年上升趋势。由于PCNSL的发病部位特殊及血脑屏障的存在，对于该病的诊断及治疗均存在困难，目前暂无标准治疗方案。由于眼球组织侵犯，以局部治疗为主，不在此讨论。  PCNSL的影像学诊断 PCNSL由于发病位置特殊，活检困难，影像学早期诊断十分重要。目前标准的影像学诊断及疗效评估主要依赖T1加权增强磁共振成像（MRI）。尽管免疫正常PCNSL患者中约50%在T1加权MRI上可见增强病灶，但有约25%的患者表现为T2/FLAIR上的高密度非增强病灶，因此T2/FLAIR有助于检测出一些无症状非增强的中枢神经淋巴瘤。 值得注意的是，由于放化疗及退行性变导致的脑白质病变亦可导致T2/FLAIR的脑白质变性，因此亟待新的影像学手段进一步提高诊断水平。 弥散加权是目前研究较多的一种影像学检测手段，有助于区分细胞较多弥散受限的PCNSL和少细胞的肿瘤如胶质瘤，也与预后相关。Wieduwilt等发现低弥散系数患者预后更好。代谢影像学如正电子发射计算机断层显像（PET）/MRI、波谱分析亦是新的研究方向。 PCNSL诊断标志物 早诊断早治疗对于提高PCNSL患者预后至关重要，但由于PCNSL侵犯部位多为深部脑实质，活检较为困难。研究人员对于PCNSL协诊标志物进行了研究，发现一些驱化因子（如CXCL13）和细胞因子（如IL-10）可以与影像学结合协助诊断。同时也可在脑脊液中检测microRNA(21、19b、92a)等协助诊断。但目前这些研究仍处于临床前阶段，需要大规模临床试验进一步证实。 PCNSL的治疗 目前对于PCNSL，尚无标准治疗方案，国际上较为推崇的治疗方案分为两个阶段：诱导治疗及巩固治疗。 诱导治疗以大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX，甲氨蝶呤＞1 g/m2）为基石的治疗方案为主，但HD-MTX的具体剂量、输注时间亦暂无标准，较为常用的是MTX3.5 g/m2 3小时输注。同时HD-MTX需与其他药物联合治疗，IELSG20临床试验已证实HD-MTX联合大剂量阿糖胞苷较之HD-MTX单药CR及3年PFS均可显著提高（18%对46%，21%对38%，p＜0.05)。目前对于HD-MTX需予何种药物联合运用，暂无定论。 IELSG32随机对比了HD-MTX＋大剂量阿糖胞苷、HD-MTX＋大剂量阿糖胞苷＋利妥昔单抗、HD-MTX＋大剂量阿糖胞苷＋噻替派＋利妥昔单抗三组疗效，证实在HD-MTX＋大剂量阿糖胞苷基础上同时加用利妥昔单抗、噻替派显著提高客观缓解率（ORR）、2年总生存（OS）（40%对51%，42%对56%对59%）。值得注意的是，在该研究中HD-MTX 大剂量阿糖胞苷基础上单纯加用利妥昔单抗，仅能提高ORR，而完全缓解（CR）、OS无明显差异。但亦有报道利妥昔单抗可改善PCNSL中预后，需要进一步随机对照研究明确。 国际上目前对于年轻、体力状态好的患者，较为支持在HD-MTX基础上联合使用烷化剂、利妥昔单抗±大剂量阿糖胞苷。对于无法耐受HD-MTX＋大剂量阿糖胞苷的患者，亦可使用HD-MTX联合替莫唑胺、甲基苄肼等药物作为诱导治疗方案。ANOCEF及GOELAMS协作组报道HD-MTX 替莫唑胺作为诱导方案，ORR可达71%，1年无进展生存（PFS）率为36%，2年OS率为58%，副作用小，毒性可耐受。 巩固治疗主要以全颅放疗（WBRT）及自体造血干细胞移植为主，全颅放疗剂量≤50 GY，可有瘤区加强放疗。 G-PNSL-SG1临床试验对比了诱导治疗后CR患者观察或行WBRT，发现WBRT可提高PFS，但对OS无影响。IELSG32发现在≤70岁的患者中无论使用WBRT或清髓行自体造血干细胞移植，2年PFS无显著差异（80%对69%，P＜0.05）,2年OS率＞80%。 值得注意的是，由于目前临床试验随访时间较短，对于WBRT带来的迟发性的神经系统损伤可能估计过低。降低WBRT剂量可能可以减低WBRT所带来的神经系统损伤，但可能导致疾病进展。因此，对于使用WBRT作为巩固治疗，尤其在老年人中，必须小心谨慎。 对于不适于使用WBRT及自体造血干细胞移植的患者，也可使用口服烷化剂（替莫唑胺、甲基苄肼等）维持治疗，Nordic研究小组使用替莫唑胺作为＞65岁患者维持治疗（150 mg/m2，d1~5，每28天，维持1年），2年OS率为60%，提高疗效。 目前一些新的靶向药物在PCNSL治疗中也取得了不错的疗效。2项临床试验检测了依鲁替尼在PCNSL中的疗效，ORR分别为55%及68%。1项研究来那度胺在复发PCNSL中的治疗结果显示，ORR可达67%。4名患者使用PD-1治疗复发PCNSL，ORR100%，目前疗效持续均已达1年以上。 推荐治疗前的检查 治疗前的检查包括病史询问、体格检查（包括全身浅表淋巴结、韦氏环、肝脾、神经系统查体）、体能状态、B症状、血常规、生化常规、乙肝两对半（乙肝感染者查乙肝病毒载量）、HIV病毒检测、妊娠检测（育龄期妇女）、骨髓穿刺检查、骨髓活检检查、胸腹盆增强CT或PET/CT、脊髓增强MRI（如脊髓有侵犯，脑脊液阳性）、头颅增强MRI，眼MRI（如眼及其附属物有侵犯）、裂隙灯检查、脑脊液检查（如安全情况下）、睾丸B超（＞60岁男性）。 由专业的肿瘤病理专家诊断或会诊组织病理，免疫组化指标包括：CD3、CD5、CD10、CD20、CD45、CD30、BCL2/6、IRF4/MUM1、MYC、Ki-67、ALK、CD19、CD38、CD21、CD138、CyclinD1、EBBER。 推荐的分期 PCNSL局限于颅内，暂无具体分期。 推荐的预后评价系统 国际结外淋巴瘤研究组（IESLG）标准：年龄＞60 岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG ）评分＞1 分，乳酸脱氢酶（LDH）升高，脑脊液蛋白升高，肿瘤位于脑深部（低危0～1、中危2～3、高危4～5）。 推荐的治疗方案 诱导治疗方案 推荐大剂量MTX为主的治疗方案： lMA±R方案：Rituxmab 375 mg/ m2 d0 ，HD-MTX3.5 g/m2 3小时输注d1，阿糖胞苷 2 g/m2 2次/天、1小时输注、d2~3 ，每14天一个疗程，共8个疗程 lMT±R方案：Rituxmab 375 mg/ m2 d0 ，HD-MTX 3.5 g/m2 3小时输注d1，替莫唑胺150 mg/m2，d1-5疗程2、4、6、8；每14天一个疗程，共8个疗程 MPV±R方案：Rituxmab 375 mg/m2 d0 ，HD-MTX 3.5 g/m2 3小时输注d1，长春新碱1.4 mg/m2 d1，甲基苄肼 100 mg/m2 d1~7，每14天一个疗程，共8个疗程 （如无法耐受大剂量甲氨蝶呤治疗方案，可考虑放疗或替莫唑胺单药治疗） 巩固治疗方案 自体造血干细胞移植 EA方案：VP-16 40 mg/kg 96小时持续输注；阿糖胞苷 2 g/m2 2次/天d1-4 替莫唑胺维持治疗：替莫唑胺150mg/m2，d1-5 每28天一个疗程共维持1年  推荐的治疗流程图 PCNSL |
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