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老年女性患者，主因“间断血便半年余”起病，外院行结肠镜检查示：直肠2 cm×3 cm隆起型肿物，表面可见破溃，下缘距齿状线4 cm。初诊分期检查未见远处转移，遂于当地医院行直肠肿物miles术，病理示直肠黑色素瘤。后就诊于我院门诊，基因检测示CKIT、BRAF、NRAS、PDGFRA均未见突变，病理会诊如下图所示。   Q1 直肠黑色素瘤的流行病学现状，手术方式选择以及下一步辅助治疗如何？ 流行病学 黏膜黑色素瘤指来源于黏膜层黑色素细胞恶变的恶性肿瘤，其在欧美人群发病率低，却占中国黑色素瘤的22%，为中国特色肿瘤。常见发病部位包括鼻咽、口咽、直肠肛管、妇科生殖道、食管、泌尿道。 北京大学肿瘤医院前期大宗研究结果显示，直肠肛管黑色素瘤占黏膜黑色素瘤的26.5%，中位发病年龄为59岁，男女发病比例为49:51；浸润深度（T分期）T1、T2、T3、T4的比例分别为6%、29%、39%、26%，溃疡比例为64.5%；初诊分期中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期比例分别为12.5%、36%、25.5%、26%。淋巴结转移患者中N1、N2、N3比例分别为38%、17%、45%。Ⅳ期患者中远处转移分布为：伴乳酸脱氢酶（LDH）升高者30%，余LDH正常患者中，仅多发远处淋巴结转移者9.5%、仅肝转移者21.5%（其中91.5%为多发）、仅肺转移者21%（65%为多发）、仅肝肺转移者8%、其他部位转移者10%。CKIT突变占12%（常见位点为L576P、K642E），BRAF突变占10%（其中91%为BRAF V600E突变）。 手术方式 对于完善全身分期检查未见转移的直肠黑色素瘤来说，R0切除是外科切除的主要目标，建议手术方式为经腹会阴直肠根治切除术（APR，Miles术）。相对于局部切除术，其局部控制率更高，可获得阴性切缘并清扫肠系膜淋巴结，但手术范围更大，不保留肛门括约肌将部分影响患者的生活质量，因此临床需要结合能否做到R0切除、局部复发风险、患者生活质量及治疗意愿等综合考虑。 辅助治疗 关于术后辅助治疗方式选择，众所周知，高剂量IFN-α2b是皮肤黑色素瘤辅助治疗的首选，但基于黏膜黑色素瘤生物学行为的不同，干扰素或许并非黏膜黑色素瘤术后辅助治疗的最佳方式。 北京大学肿瘤医院前期开展的黏膜黑色素瘤术后辅助治疗Ⅱ期研究提示，相比大剂量干扰素组或观察组，化疗组[替莫唑胺（TMZ）＋顺铂（DDP）]可显著改善患者的无复发生存（RFS）和总生存（OS）。基于此开展的Ⅲ期研究结果（化疗 vs. 大剂量干扰素）也将于2018年公布。 近年来黑色素瘤靶向辅助治疗、免疫辅助治疗也相继开展，其中ipilimumab更是捷足先登，基于EORTC 18071研究结果，已于2015年获美国食品与药物管理局（FDA）批准用于Ⅲ期黑色素瘤根治术后的辅助治疗。2017年新近公布于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）的两项研究则分别证实，dabrafenib联合trametinib可用于BRAF突变Ⅲ期黑色素瘤术后患者，nivolumab联合ipilimumab可用于Ⅲ/Ⅳ期黑色素瘤术后患者，但这几项研究中黏膜黑色素瘤患者比例甚低。未来最值得期待的仍是PD-1单抗的辅助治疗地位，目前国外有多项评估PD-1单抗在黑色素瘤辅助治疗中作用的研究正在开展，北京大学肿瘤医院作为PI牵头的一项多中心随机对照Ⅱ期研究也在进行之中（黏膜黑色素瘤术后辅助PD-1单抗 vs. 辅助HD-IFN），相信这些研究在未来的几年之内都将改变黏膜黑色素瘤辅助治疗的临床实践。 回到本例患者，手术方式为Miles术，分期Ⅲ期（T2N3M0），为术后高危复发患者，需行辅助治疗以降低复发转移风险。患者无常见基因突变，术后符合入排标准，入组了黏膜黑色素瘤术后辅助临床Ⅲ期研究（TMZ＋DDP vs. HD-IFN），随机至HD-IFN组。 不幸的是，患者入组接受干扰素治疗后半年复查示肝转移（6~8个，较大者2~3 cm），血LDH 689 IU/L。目前诊断“直肠黑色素瘤Miles术后（T2N3M1c，Ⅳc期），多发肝转移”。 Q2 下一步治疗如何选择？ 治疗选择包括：
患者术后辅助治疗半年即出现多发肝转移，且LDH明显升高，提示肿瘤恶性程度高，进展快，肝转移灶手术治疗获益可能性小，故不建议选择肝转移灶切除＋术后辅助治疗。 针对晚期黏膜黑色素瘤，个体化靶向治疗、化疗＋抗血管生成治疗、PD-1单抗等为代表的免疫治疗为主要三大选择。患者基因均为野生型，因此不考虑个体化靶向治疗（如伊马替尼、维莫非尼等）。那么是否该选择免疫治疗呢？ PD-1单抗无疑是这两年来各大实体肿瘤中的明星药物，而黑色素瘤在所有实体瘤中对免疫治疗最为敏感、疗效也最好。早在2014、2015年，两个代表性PD-1单抗药物（pembrolizumab、nivolumab）相继获得FDA批准用于晚期黑色素瘤二线、一线治疗，而更多联合治疗方案也在多项临床研究中探索。然而，在研究探索的同时，也存在相关问题尚待解决： 1. PD-1单抗并非“通吃”所有黑色素瘤亚型 PD-1单抗虽然在晚期的皮肤黑色素瘤中取得了显著疗效，但对于中国特色的黑色素瘤亚型——肢端型、黏膜型，PD-1单抗的疗效均不如皮肤黑色素瘤显著。尤其针对黏膜黑色素瘤，在2016年公布的6项免疫治疗研究（包括CA209-003、CA209-038、Checkmate 069、Checkmate 037、Checkmate 066和Checkmate067）中，接受nivolumab单药、nivolumab＋ipilimumab、ipilimumab单药的黏膜黑色素瘤患者分别为86例、35例和36例，与皮肤黑色素瘤患者相比，疗效均减半。 2. PD-1单抗治疗适宜人群选择 关于PD-1单抗治疗的适宜人群，一直以来依据临床研究数据的更新而在不断变更中。从目前的多项研究来看，PD-1单抗在无基因突变、瘤负荷小、LDH正常、无肝脏等重要脏器转移、非快速进展期、PD-L1表达更高的患者中疗效更为显著。而北京大学肿瘤医院目前正在开展的重组人GM-CSF单纯疱疹病毒注射液（OrienX010）肝脏瘤内注射研究，多建议入组病灶3 cm以下、病灶数3~5个以内的患者，疗效更为显著。 回归本病例，患者术后半年后快速出现多发肝转移，LDH显著升高，无基因突变，无手术时机，也非个体化靶向治疗、PD-1单抗等免疫治疗最佳运用时机。因此推荐行化疗＋抗血管生成药物＋肝介入治疗，其中可选择化疗药物包括达卡巴嗪（DTIC）、TMZ、紫杉醇、白蛋白紫杉醇等，而抗血管生成药物包括重组人血管内皮抑制素注射液（恩度）、贝伐珠单抗、阿帕替尼等。这些药物联合治疗在国内外的多项研究中均取得不错的疗效，因此成为快速进展期、瘤负荷大、无基因突变、肢端/黏膜型晚期黑色素瘤治疗的首选。肝介入治疗指肝动脉化疗栓塞治疗，常用药物包括顺铂、福莫司汀等，国内外研究均证实，肝介入治疗为黑色素瘤肝转移患者治疗的重要选择，在黏膜黑色素瘤肝转移患者中亦取得了较好的疗效。 值得一提的是，与皮肤、肢端黑色素瘤类似，黏膜黑色素瘤患者若出现脑转移，同样建议全身治疗（靶向治疗、免疫治疗或化疗＋抗血管生成药物）的同时行脑转移立体定向放疗（伽马刀）或脑转移手术治疗。而对于骨转移患者，承重骨转移患者需行局部放疗，同时联合双膦酸盐治疗。 综上，直肠黑色素瘤为中国黏膜黑色素瘤中的重要亚型及部位，Miles为推荐手术方式，术后需行辅助治疗，相比大剂量干扰素，辅助化疗或PD-1单抗辅助治疗可能更为有效。晚期直肠黑色素瘤患者须结合患者一般状况、转移部位、转移个数、基因突变状态等情况来综合选择，晚期患者的治疗需要长期全程管理，各种治疗方式权衡序贯选择，可能最终为患者带来更多获益。 作者 | 连斌 郭军（北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科） 编辑 | 豆豆（中国医学论坛报） |
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