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甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移危险因素研究 （附3273例回顾性分析）
刘 文，程若川，苏艳军，刁 畅， 马云海，钱 军，张建明，刘 瑾 中国实用外科杂志,2018,38(3):316-321
目的 探讨甲状腺乳头状癌（PTC）病人临床病理学特征及中央区淋巴结转移（CLNM）的危险因素。方法 回顾性分析2007年1月至2016年6月，昆明医科大学第一附属医院甲状腺疾病诊治中心具有完整病例资料的3273例PTC病人临床病理学特征，应用χ2检验和多因素Logistic回归模型分析CLNM的危险因素。结果 PTC的CLNM发生率为40.6%（1331/3273），清扫中央区淋巴结中位数7.0（4.0，12.0）枚，平均转移（3.70±3.84）枚。单因素分析显示性别、年龄、肿瘤直径、腺外浸润、多灶性、合并结节性甲状腺肿、体征、是否观察均与CLNM相关（P＜0.05）。在肿瘤仅占据甲状腺单个区域病人中，位于下份（41.6%）是CLNM的危险因素（P＜0.001），而与肿瘤数量无关（P=0.68）。多灶癌CLNM发生率双侧多区域（51.3%）＞单侧多区域（47.2%）＞单个区域（36.7%）（P=0.003）。多因素Logistic回归分析显示性别、年龄、肿瘤直径、腺外浸润和观察是CLNM的独立危险因素。结论 临床病理特征对CLNM具有一定的预测价值，可为PTC病人治疗方案制定提供一定的参考。
基金项目：云南省卫生内设研究机构基金资助项目（No.2017NS055） 作者单位：昆明医科大学第一附属医院甲状腺疾病诊治中心，云南昆明650032 通信作者：程若川，E-mail：cruochuan@foxmail.com
近年来，甲状腺癌的发病率逐年上升，其中甲状腺乳头状癌（PTC）是最常见的组织类型。大多数PTC病程进展缓慢，预后良好，仅有一小部分病人因复发或远处转移死亡［1-2］。正因为大多数PTC生物学行为表现“惰性”，2015年版美国甲状腺协会（ATA）指南对于其手术适应证和中央区淋巴结不推荐行预防性清扫［3］。PTC常早期出现颈淋巴结转移，多首先出现在中央区［4］。淋巴结转移使PTC病人的TNM分期更晚并影响局部复发率［5-7］，可视为较差预后的重要预测因子［8］。因此，为中央区淋巴结转移（CLNM）病人选择治疗性中央区淋巴结清扫（CCND）已成共识［3］。多项研究显示，术前通过高分辨率超声（US）检测颈部淋巴结特异度87%～97%，而敏感度仅为23%～38%［9-11］，咽后、纵隔等中央区深部淋巴结更加难以评估［12］。因其极高的假阴性率，使外科医生无法准确判断颈部淋巴结是否转移，从而合理选择CCND。中央区淋巴结清扫（CLND）使病人喉返神经损伤、永久性甲状旁腺功能减退等并发症风险大大增加，常规预防性中央区淋巴结清扫（PCND）并未被所有外科医生接受。如何在治疗方案的选择上避免过度治疗和治疗不足，目前仍存在争议。在中央区淋巴结清扫的选择上增加治疗性、减少预防性，从而降低风险、提高收益，为病人提供更为合理的手术方案。因此，寻找其他更为灵敏的CLNM预测因素已成为当今研究热点。本研究通过回顾性分析3273例PTC病人的临床病理学特征与CLNM的相关性，讨论CLNM的危险因素及其预测价值。
1.1 一般资料 回顾性分析2007年1月至2016年7月昆明医科大学第一附属医院初次手术的3604例甲状腺癌病人资料。其中261例因术中冰冻病理学检查结果阴性、病人意愿等因素和2例预期寿命较短病人未行CLND，7例仅行姑息手术而被排除，10例因病例资料不全被排除，筛选后共有3273例符合纳入此次研究。本研究经昆明医科大学第一附属医院伦理委员会审查批准（2016伦审L第40）。 1.2 入组标准 （1）初次甲状腺手术。（2）既往无头颈部手术和放射史。（3）无其他恶性肿瘤病史。（4）术后石蜡病理诊断为PTC。（5）未合并其他类型甲状腺癌或转移癌。（6）初次就诊行甲状腺及颈部淋巴结US检查，资料及图像保存完整。（7）个人信息、手术记录、发病及诊治经过等资料记录完整。（8）手术方式为腺叶、峡部切除或全/近全甲状腺切除 CLND。 1.3 资料采集方法 通过病例资料采集病人年龄、性别、首诊病因、观察时间等基础资料。US资料由US诊断医师提供报告及图像，手术医师再次阅读图像共同完成诊断，如有意见分歧由经验丰富的超声科主任医师复查US，如仍无法确诊时则进一步行超声引导下细针穿刺活检（FNAB）或随访观察。肿瘤直径、多灶性、腺外浸润及是否合并其他甲状腺疾病等资料通过病理医师报告采集，多灶癌取最大癌结节直径，不规则癌结节取最长径。肿瘤位置根据术前US检查和手术记录按肿瘤位于甲状腺的位置分为上份（上1/3）、中份（中1/3）、下份（下1/3）和峡部，如肿瘤占据上述多个区域时另行记录，单个或多个肿瘤位于单侧腺叶两个及以上区域时分别标记为单灶多区域、多灶多区域，当多个癌灶仅占据单个区域时同单灶标记相同。手术及复读超声图像均由年手术量＞100例的有经验的甲状腺外科医师完成［13］。 1.4 手术方式 术前诊断怀疑为恶性者选择手术治疗，并根据术中冰冻切片病理学检查结果决定最终手术方式，纳入研究病例均常规行至少同侧CLND（包括预防性和治疗性）。手术医生常规告知病人及家属不同手术范围时并发症风险和复发风险，并将病人意愿作为手术方式选择的参考。中央区清扫范围根据2002年美国头颈外科学会［14］和2009年美国多学科共识［15］修订的颈部淋巴结分区，上界为舌骨下缘，下界达胸骨上窝，外界为颈动脉鞘内侧，后界为椎前筋膜，包括气管旁、气管前、喉前所有淋巴结及脂肪组织。本研究中2866例完成了此术式；407例仅行病灶同侧CLND，包括同侧及气管前、喉前所有淋巴结及脂肪组织，内缘以对侧胸腺上方淋巴结滋养静脉为界［16］。 1.5 统计学处理 采用SPSS20.0统计软件包进行统计学分析，基本描述正态分布计量资料采用均数±标准差，偏态分布采用中位数（四分位数，IQR）、计数资料采用率及构成比。假设检验计数资料采用χ2检验，正态分布计量资料采用两独立样本t检验；多因素分析采用Logistic回归分析，以P＜0.05表示差异有统计学意义。
2.1 病人基本资料 3273例病人中男性646例（19.7%），女性2627例（80.3%），男女比约1∶4。平均年龄（43.4±11.39）岁（表1）。清扫中央区淋巴结中位数（IQR）为7.0（4.0，12.0）枚。共1331例出现CLNM，转移发生率为40.6%（1331/3273），平均转移（3.70±3.84）枚。术中意外切除甲状旁腺（包括整枚、部分及仅包膜意外切除）351例，占全部手术例数的10.7%，意外切除旁腺位于中央区淋巴结标本中261例，甲状腺标本中90例。
2.2 CLNM的单因素分析 所有病例中，首次就诊无临床症状仅因体检US发现结节2647例，颈部可触及包块或颈部增粗587例，有压迫症状（如声音嘶哑、呼吸困难、吞咽困难等）20例，疼痛17例，远处转移2例。有无临床症状平均病程比为20.34∶9.82（t=5.246，P＜0.001），平均直径比1.75∶0.92（t=17.028，P＜0.001）。有临床症状组平均病程和直径更长，单因素分析结果显示有无症状与CLNM相关（P＜0.001）（表1）。1795例病人首次就诊即怀疑为恶性而直接手术治疗；初步诊断为良性结节采取观察，每年复查US；良、恶性无法判断时采取密切观察，复查US周期为3～6个月；任意时间US或FNAB怀疑为恶性即行手术治疗，共有1478例病人在观察期间提示为恶性随即手术。观察组发现结节至病理学检查证实为恶性中位时间（IQR）为12.0（7.0，24.0）个月，直接手术组与观察组肿瘤平均直径比为1.09∶1.06（t=1.121，P=0.263），差异无统计学意义。对1478例观察病人采用两独立样本t检验，观察时长与CLNM（t=0.724，P=0.469）不相关，与腺外浸润不相关（t=1.499，P=0.137），差异无统计学意义。 研究将局限于单个区域的PTC病人，按肿瘤位于甲状腺位置分为上份、中份、下份和峡部，肿瘤占据甲状腺多个区域时被排除在外。在全部3273例病人中，共有2220例符合纳入分析。按肿瘤位置不同，各区域CLNM发生率相比，下份（41.6%）＞中份（34.8%）＞峡部（29.8%）＞上份（28.1%），差异有统计学意义（P＜0.001）。并且进一步将这部分病人按是否多灶性进行χ2检验，差异无统计学意义（P=0.68），证实PTC病人CLNM可能与肿瘤位置有关，但与是否多灶不相关（表2）。
笔者假设PTC淋巴结转移时淋巴回流的路径与肿瘤所在甲状腺不同区域有关。在研究中，全部多灶癌共1097例，根据肿瘤占据甲状腺区域不同分为单个区域、单侧多区域、双侧多区域3组。研究显示，多灶癌占据甲状腺单个区域时，淋巴结转移发生率为36.7%（55/150），而占据单侧甲状腺两个以上区域时淋巴结转移发生率为44.7%（34/76），占据双侧甲状腺多个区域时，淋巴结转移发生率最高，达51.3%（447/871），差异有统计学意义（P=0.003）（表3）。
2.3 中央区淋巴结转移的多因素分析 将性别、年龄、体征（有无症状）、肿瘤直径、多灶性、腺外浸润、合并结甲肿、是否观察等因素纳入Logistic回归模型分析。结果如表4所示：性别、年龄、肿瘤直径、腺外浸润是影响CLNM的独立因素。
在本研究中，PTC占所有甲状腺癌病人的98.5%（3273/3604），高于以往文献报道，这可能与部分晚期髓样癌及所有未分化癌未行手术治疗有关。淋巴结转移是PTC最主要的转移途径，CLNM发生率达20%～50%［15，17-18］。本研究CLNM发生率为40.6%，与文献报道一致。有学者认为CLNM虽然使复发率增高但并不影响存活率［19］，而中央区淋巴结清扫增加永久性并发症的风险而可能导致病人终身生活质量下降，因此，对PCND持有异议。在本研究中，即使手术均由高手术量专科医师完成，但术中意外切除甲状旁腺比例仍高达10.7%（351/3273），病理学检查切片中在中央区淋巴结标本中发现被意外切除的甲状旁腺比在甲状腺标本中高2.9倍（261/90）。尽管如此，因CLNM使复发率增高，若需2次手术，不仅增加喉返神经、甲状旁腺损伤发生率，还造成病人精神、经济负担加重［20-22］。基于以上观点，为达到使病人风险最小化、利益最大化的目的，外科医生应个体化地为高风险人群选择PCND，而不是对所有病人固定单一的治疗方案。 受解剖位置影响，术前US、CT等影像学检查判断CLNM敏感度均较低［10］，目前仍缺乏准确判断是否出现CLNM的方法，在本研究中，术前US评估CLNM，敏感度仅为16.0%，无法满足临床诊断需要。本研究通过单因素和多因素Logistic回归分析，筛选CLNM的独立危险因素。 3.1 性别 在甲状腺癌中，女性病人因其更高的发病率而更受关注。但多项研究认为男性颈淋巴结转移发生率高于女性，可作为颈部淋巴结转移的独立预测因子［23-25］。本研究男性具有更高的CLNM发生率（51.4%＞38.0%），在多因素分析中可作为预测CLNM的独立危险因素（OR=0.640，95%CI 0.504~0.740），与文献报道一致。 3.2 年龄 年龄一直是分化型甲状腺癌各类分期系统中的一项重要因素。多项研究显示年龄≤45岁可作为颈淋巴结转移的独立预测因子［19，23，26］。Ito等［27］认为年龄＜40岁淋巴结转移发生率更高。本研究将年龄分为4组，结果显示年龄可作为CLNM的独立预测因素（OR=0.510，95%CI 0.449～0.579）。不同年龄组间CLNM发生率由高到低依次为≤20岁组（90.9%）、21～40岁组（51.3%）、41～60岁组（32.1%）、60岁以上组（30.0%）。其中≤20岁组病人CLNM率高达90.9%，因此，笔者认为对年龄≤20岁病人进行常规PCND是有必要的。 3.3 肿瘤直径和腺外侵犯 肿瘤直径和腺外浸润一直被认为是PTC进展的重要影响因素，并作为评估治疗方案和手术范围的标准，更大的肿瘤直径与颈淋巴结转移发生率相关并使T分期增高［6］。2015年版ATA指南对于直径≤1 cm的甲状腺结节不推荐评估，对于大部分（除有家族史、放射史或肿瘤进展表现的，下同）T1a病人仅推荐单侧腺叶切除术，对于大部分T1、T2病人均未推荐PCND，仅对直径＞4 cm和腺外侵犯的PTC考虑行PCND［3］。在本研究中直径1～2 cm、＞2～4 cm、＞4 cm和腺外浸润病人中，CLNM率分别达到58.4%、71.2%、93.8%和73.6%。在直径＞1 cm和腺外浸润的所有病例中，CLNM发生率均较高。因此，本研究不支持2015年版ATA指南关于PCND的手术推荐。单因素及多因素回归分析结果显示，PTC的最大直径和腺外浸润均与CLNM密切相关，肿瘤直径（OR=2.514，95%CI 2.220～2.846）与腺外浸润（OR=3.541，95%CI 2.611～4.801）可作为CLNM的独立影响因子。 美国癌症登记中心资料（SEER）的研究，1983-2006年，共登记33 886例PTC，PTMC仅10 629例，占31.3%，其他直径＞1 cm的乳头状癌高达23 257例，占比近70%［28］。因US设备限制，大量PTMC进展到肿瘤直径＞ 1 cm时才被诊断。毫无疑问，所有直径＞1 cm的PTC均是由PTMC进展而来，且PTMC与PTC具有同样的生物学特性，因而并不能简单的认为PTMC是安全的。直径≤1 cm的PTMC约占PTC的30.0%～60.0%［28］，其CLNM发生率可高达12.0%～64.0%［29-32］，在本研究中，PTMC病人占64.6%（2113例），CLNM发生率达28.6%，与文献报道相近。虽然直径较小肿瘤CLNM发生率相对较低，但即使是在直径0.1 cm的意外癌中，仍有2例（2/30）出现CLNM。因此，对于直径较小的PTMC病人也不应固定常规的手术方案，应综合考虑其年龄、性别、位置等其他预测因素，选择个体化治疗方案。 3.4 多灶性 PTC常出现腺内转移，多灶性是其显著特点之一。据文献报道，多灶癌占PTC的20.3%～33.5%［24，26，33］，并可作为颈淋巴结转移的独立预测因子［34］。在单因素分析中多灶癌占33.5%，CLNM发生率48.9%，单侧多灶和双侧多灶CLNM发生率分别为39.3%和51.3%，差异有统计学意义（P=0.001）。但经多因素分析，结果显示多灶性尚不能作为CLNM的独立预测因子（P=0.186），与文献报道结果不符，可能是因为研究手术范围不同所导致，切除甲状腺范围越大，则发现意外多灶癌的可能性越高，可能造成选择偏倚。在本研究中，全或近全甲状腺切除术占所有病例的87.0%，纳入标准更为严格。 3.5 肿瘤位置 目前，甲状腺的淋巴系统回流机制尚不明确，肿瘤位置与CLNM的关系仍存在争议。在胃癌、结肠癌等一些消化道肿瘤中，淋巴结转移和肿瘤所在区域淋巴液回流路径密切相关。因此，笔者推测PTC的淋巴结转移与肿瘤所在甲状腺区域的淋巴液回流路径有关，研究结果证实了笔者的观点，根据多灶性癌占据甲状腺区域不同，CLNM发生率为双侧多区域（51.3%）＞单侧多区域（47.2%）＞单个区域（36.7%），差异有统计学意义（P=0.003），肿瘤占据甲状腺区域多时转移发生率增高。 Zhang等［35］认为当肿瘤位于甲状腺上份时CLNM风险降低，Xiang等［36］认为肿瘤位于甲状腺中份时CLNM风险增大。本研究排除多灶性及其他因素干扰，根据术前US检查和术中肉眼所见，将局限于单个区域的肿瘤按所在位置不同分为4类，结果显示肿瘤位于甲状腺下份时CLNM发生率较高（41.6%），而肿瘤位于上份时，CLNM发生率最低（28.0%）（P＜0.001）。笔者认为肿瘤位于甲状腺下份时更易转移至中央区淋巴结。基于甲状腺形态特点，即使严格按上、中、下各1/3划分区域，中份体积仍大于上份和下份。这导致在研究中中份甲状腺肿瘤数量远大于其他区域，如样本量不足时，可能会干扰研究结果。 研究进一步将这肿瘤仅占据单个区域者按是否多灶性进行统计分析，结果显示差异无统计学意义（P=0.68）。笔者认为PTC中央区淋巴结转移与肿瘤所在甲状腺区域密切相关，而与肿瘤数量无关。在US检查中应注意肿瘤位置，尤其是多灶癌时更应关注癌灶所占据甲状腺位置区域，而不是肿瘤数量。 3.6 首诊体征 在本研究中，无临床症状仅因体检US发现肿瘤病人共2647例（80.9%），其CLNM发生率37.0%，低于有临床症状（可触及、疼痛、远处转移）病人（CLNM率56.1%），差异有统计学意义（P＜0.001）。但在多因素Logistic回归分析中，体征不能作为CLNM的独立预测因子（P=0.055）。出现临床症状组与无临床症状组相比，病程更长、肿瘤直径更大。鉴于US检查价格低廉且对人体无任何损伤，定期甲状腺US体检有助于早期发现肿瘤，早期治疗，可有效降低淋巴结转移发生率，从而缩小手术范围。 3.7 观察 Ito等［27］通过前瞻性研究显示，在低风险病人中随访5年和10年新发淋巴结转移率仅有1.7%和3.8%。在本研究中，US未高度怀疑恶性肿瘤的1478例病人经密切观察，CLNM发生率为36.9%（546/1478）。单因素及多因素回归分析结果显示，是否观察可作为CLNM的独立预测因素（P＜0.001）（OR=0.760，95%CI 0.649～0.888），并且观察组较直接手术组CLNM发生率更低，观察组病人自发现肿瘤至病理证实为恶性中位时间12.0（7.0，24.0）个月。但病人是否观察与临床症状、肿瘤直径密切相关，并可能受手术医生人为因素影响，易造成住院率偏倚。笔者认为肿瘤出现恶性征象的时间早晚与CLNM和腺外浸润无关，在肿瘤良、恶性难以鉴别病人中进行密切观察，无证据证明观察会使疾病进展［CLNM和（或）腺外浸润］，建议复查US周期不超过12.0个月。 本研究为大样本单中心回顾性研究，纳入标准严格，诊治过程规范统一，并全部由有经验的高手术量甲状腺专科医师完成手术，可为临床中PTC病人的治疗方案选择提供一定的参考。但是，因随访时间较短，尚未取得远期复发、病死率等资料，无法对手术方式提供指导。笔者期待进一步的前瞻性、多中心大样本研究证实此观点，为PTC病人提供更有价值的CLNM诊断方法，指导规范临床诊疗标准。 综上所述，性别、年龄、肿瘤直径、腺外浸润、多灶性、合并结节性甲状腺肿、体征、是否观察、肿瘤位于下份和多灶癌占据双侧多区域均与CLNM相关。男性、更年轻病人、肿瘤直径更大、腺外浸润是CLNM的独立危险因素。PTC中央区淋巴结转移与肿瘤所占据甲状腺多个区域相关，而与是否多灶性不相关。在肿瘤仅占据单个区域时，位于甲状腺下份可作为CLNM的预测因子。对于肿瘤良、恶性难以鉴别者，无证据证明观察可使疾病进展，建议复查US周期≤12.0个月。 （参考文献略） （2017-11-16收稿 2017-12-20修回）
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