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转载请注明：解螺旋·临床医生科研成长平台 近年来，随着经济的发展，生活水平的提高，二型糖尿病的发病概率也日益增加，据WHO统计，我国二型糖尿病患者已经达到1亿人，并且还处在不断上升的阶段。二型糖尿病 又称为成人发病型糖尿病，是一类由于胰岛素抵抗而导致胰岛素分泌相对不足的代谢性疾病。虽然目前有一些被FDA批注的药物可以缓解二型糖尿病，包括口服降糖药（双胍类，磺脲类）和胰岛素类药物。但是这些药物都只能短暂降低病人血糖，缓解病情，并不能真正的治愈二型糖尿病。 最近，来自于加利福尼亚大学圣迭戈分校教授Nunzio Bottini和伯纳姆医学研究所教授anthony B pinkerton通过高通量筛选的方法发现一类化合物LMPTP inhibitor 3analogs，该化合物能够促进胰岛素受体活化从而提高胰岛素敏感性，改善代谢紊乱，从而根治二型糖尿病。相关成果发表于《Nature Chemical Biology》杂志上。 Nunzio Bottini教授（左）和anthony B pinkerton教授（右）（图片来源加利福尼亚大学圣迭戈分校和伯纳姆医学研究所官网） 细胞中存在一类酪氨酸磷酸酶LMPTP，能够诱导胰岛素受体发生去磷酸化，从而抑制胰岛素信号。该研究组发现，当小鼠缺陷LMPTP或者肝脏特异性缺陷LMPTP后，小鼠的胰岛素敏感性和葡糖糖耐量得到了明显的改善。 这为糖尿病的治疗提供一个重要的药物靶点，于是该团队通过高通量筛选的方法从364168个化合物中发现一类化合物LMPTP inhibitor 3analogs的两个化合物能够直接靶向结合低分子量酪氨酸磷酸酶，阻断其磷酸酶活性。 随后作者对这两个化合物在细胞中进行功能验证，发现23号化合物提高胰岛素受体的磷酸化水平。 在高脂食物诱导肥胖的二型糖尿病小鼠模型中，该团队通过口服LMPTP inhibitor 3 analogs，发现小鼠的代谢状况得到明显的改善。 这就表明LMPTP inhibitor 3 analogs一类潜在的，高效的治疗药物。 胰岛素受体IR属于受体酪氨酸激酶家族中的一员，位于细胞质膜上，当感知胰岛素的刺激后，自身发生磷酸化而活化，促进下游一系列蛋白激酶发生磷酸化活化，包括PI3K-AKT信号，从而促进胰岛素分泌，提高胰岛素敏感性，来维持血糖平衡。 但是，当胰岛素受体的自磷酸化受到抑制时，胰岛素信号无法传递，机体不能维持血糖的稳态，从而引发代谢紊乱，诱导糖尿病的发生。因此在研究二型糖尿病的过程中最重要的就是关注胰岛素受体这条信号通路的磷酸化水平。 LMPTP inhibitor 促进胰岛素受体磷酸化，治疗糖尿病（图片来源：《nature chemical biology》 ） 这篇文章给了我们一种研究思路，科学家们使用大量的时间来研究某个基因或者蛋白通过复杂的信号通路来探究其在疾病中的作用，最终的目的都是想要给疾病的治疗提供一个靶点，从而合成一种可行安全的药物来治疗或者缓解疾病的发生。
就像这篇文章一样，当确定一种蛋白LMPTP对胰岛素信号进行调控时，我们完全可以从药学的角度来思考，通过发展蛋白的激动剂或者抑制剂来对二型糖尿病进行干预和治疗，从根源上治疗肥胖，而不是周而复始的补充胰岛素。 参考文献：Diabetes reversal by inhibition of the low-molecular-weight tyrosine phosphatase.
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