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前言 甲癌有可能过度治疗的微小癌 有需要规范治疗但危险度不高的甲癌 也有相对比较复杂需要特殊管理的甲癌 还有侵蚀性极强容易致命的甲状腺癌 今天针对的是最后一类最高危的病人 先来看看下面几个知识 最高危病人：对于分化型甲癌来说，最高危的病人肯定不是指病灶还在局部的病人；不是指那些肺转能通过碘治疗控制住的病人；甚至不是指那些不吸碘但是远转稳定的病人。最高危的病人指的是那些远转到了一定程度，碘控制不住病灶快速发展病人。这些病人一般转移范围广，肿瘤分化不好，年龄也较大。过去，对这些病人的远处转移灶只能采取手术加外放疗的办法，很多时候是切了旧的又来的新的。现在有了更多的治疗方法，包括靶向治疗，免疫治疗甚至联用等。治疗方案也会根据个体的情况来决定。 基因突变：将甲状腺癌的基因突变用于高危甲癌的治疗已经离我们越来越近，目前很大一部分有潜力的临床测试都和特定的基因突变有关。目前已知甲癌的基因突变包括：BRAF; RAS; RET/PTC; TRK; PAX8/PPAR; PIK3CA; PTEN; TP53; AKT1等十多种。乳头癌中常见的四种基因突变分布情况是：BRAF占40-50%; RAS占10-20%; RET/PTC占10-20%; TRK占5%。不过你们中的绝大多数人只测试了单个的基因突变，一般是BRAF突变。对于一般病情测不测基因突变无所谓，对于特别复杂的病情可能有所帮助。华大基因的测试项目可能比较全。 临床测试：药物上市要通过临床测试，分为小规模测试，一期测试，二期测试和三期测试。三期测试之后才能被各国药监局批准上市。目前在美国被批准的甲癌药物只有乐伐替尼和索拉非尼，国内索拉非尼刚刚被批，所以现在大多数治疗方案都要通过临床测试的项目。其实临床测试在好的医生那里也并不是那么小白鼠，很多有潜力的药物在临床一期的时候大家都看的出来。另外就是，目前上市的甲癌药一个比一个贵，每个月都是几万块，国内的医保又不会报销，所以就是上市了很多人也吃不起。而临床测试的药物本身都是免费的，无论是国内还是国外。 临床测试前的小规模测试一般就是针对几个人试验一下，临床测试的一期主要是看药物的毒性和安全性，临床测试的二期主要是看药物的效率，临床测试的三期是大规模的全面测试。一般来说，一期和二期测试都能吃到真正的药，三期的测试刚开始会有一部分人吃的是安慰剂。临床测试的药物每个阶段都会因为达不到要求被淘汰下来。 不针对特定基因突变的靶向药 不针对基因突变的靶向药是指无论你肿瘤是哪种基因突变都可以吃。这些靶向药是要一直吃的，吃到耐药为止，副作用很大的。一定要评估到了不得不吃的地步，才会选择吃靶向药，不是件好玩的事。 乐伐替尼 在美国，乐伐替尼（lenvatinib）对于进展期的分化型甲状腺癌（其实可用于乳头癌，滤泡癌，嗜酸细胞癌还有低分化癌）来说是一线的靶向药。换句话说，这个药是目前有效率最高的靶向药，当病情控制不住的时候首先考虑的就是乐伐替尼。这个药也是为甲癌专门研发的靶向药，不是从别的癌症那里引来的。 首先说说这个药在美国用于甲癌的历史把：2006年开展了一期的临床测试，随后是二期的临床测试，然后于2011年开展了三期的临床测试，2015年的时候FDA已经批准了这个药的上市，所以在美国已经是药店可以买到的药。 这个药的机理是控制以下多个靶点：VEGFRs 1-3， FGFRs1-4，PDGFR α，RET，KIT，并不是针对特定的单个基因突变。2015年的时候NEJM发表了三期临床测试的结果：这个药的有效率非常的高，在261个吃药病人中有64.8%的人有效，甚至有1.5%的人达到了完全缓解（即没有临床可见的肿瘤了）。这个药的效果远远好于同样被FDA批准的索拉非尼。我知道的人里有不少吃了这个药2个月之后，TG从四位数到了一位数，当然所有的靶向药几乎最后都会出现耐药。          这个药在美国上市之后的价格非常惊人，如果是满剂量服用，一个月的价格大概在人民币十万元左右，香港可能便宜点。不过尽管这个药在美国2015年已经上市，可是目前在国内刚刚开展三期的临床测试（美国是2011年开的三期临床）。现在在北京协和，天肿，武汉协和都在招募志愿者，可以说是挺好的机会。因为这个药其实已经大面积证明过效率了，临床测试意味着在国内目前是免费的。一般来说，三期的临床测试，刚开始三分之二的人开始可以吃到药，另外三分之一的人吃的是安慰剂，不过吃安慰剂的人也会因为病情进展最后吃到药，所以基本上都能吃到药。我就认识有国内的人吃了这个药，效果挺好，TG降低了95%以上。我贴了一个临床测试招募志愿者的链接，有需要的可以点进去看看。 索拉非尼 如同大多数甲癌的靶向药一样，索拉非尼（sorafenib）是一款从别的癌症引进到甲癌的靶向药。在2005年的时候，这款靶向药就被FDA批准用于肾癌的治疗；在2006年的时候，它被FDA批准用于肝癌的治疗。它是第一个被FDA批准用于进展期的分化型甲状腺癌（可用于乳头癌，滤泡癌，嗜酸细胞癌还有低分化癌）的靶向药。 说说这个药在美国用于甲癌历史把：2006-2007年开展了二期的临床测试，然后于2009年开展了三期的临床测试，2013年的时候FDA已经批准了这个药的上市。今年国内也批了这个药。 这个药的机理是控制以下多个靶点：VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3，RET，RAF，Platelet-derived growth factor receptor β，也不是针对特定的基因突变。2014年的时候在Lancet发表了三期临床测试的结果：这个药的有效率相对很低，在196个吃药病人中仅有12.2%的人有效，没有人达到了完全缓解。客观说，数据并没有比吃安慰剂的人好多少，比乐伐替尼差远了。 这个药在美国的价格也不便宜，如果是满剂量服用，一个月的价格大概在人民币四万元左右，大多数人也吃不起。这个药在国内的价格好像是一个月五万元左右，而且有效率也不高，其实如果在国内，远不如去参加乐伐替尼的实验组性价比高。 药物汇总 药名 报道/进度 有效率 sorafenib 2013/获批 12.2% lenvatinib 2015/获批 64.8% Vandetanib 2017/三期 8.3% axitinib 2014/二期 30% sunitinib 2010/二期 31% motesanib 2008/二期 14% pazopanib 2010/二期 49% selumetinib 2012/二期 3% dovitinib 2015/二期 20.5% cabozantinib 正在/二期 53% CUDC-907 正在/二期 未知 apatinib (中) 正在/二期 未知 anlotinib (中) 正在/二三期 未知 这是甲癌不针对基因突变的靶向药汇总，包括已经获批的药物以及过去临床过的药物和现在正在临床的药物。国内在临床的除了乐伐替尼还有两款药，一款是安罗替尼（anlotinib），一款是阿帕替尼（apatinib）。至少从目前的数据看，乐伐替尼是效果最好也是最安全的。 针对基因突变的靶向药 针对基因突变的靶向药是针对你的甲状腺癌有某种已知的基因突变，比如BRAF，TRK，RAS等。之前介绍的靶向药是无论你是什么基因突变都可以参与的，而这里介绍的靶向药时是针对病人肿瘤含某些特定的突变的。对于分化型甲癌来说，这也是相对比较新的研究药，国内目前没有任何研究结果出现。美国确实有一批药在各期临床中，有一些药也有较好的前景，不过目前还没有被FDA批准用于甲癌治疗，这里面绝大多数药都是从别的癌症引用过来的。 这些靶向药也和前面不针对特定基因突变的靶向药一样，是要一直吃的，吃到耐药为止。所以一定要确定你的肿瘤进展到了很严重的程度才会考虑这些治疗！ BRAF 分化型甲状腺癌有40-50%都有BRAF突变，而晚期甲癌中含有BRAF突变的并不少，所以使用抑制BRAF基因的药来抑制肿瘤发展也是一种方法。因为黑色素瘤很多也有BRAF突变，而vemurafenib和dabrafenib已经被FDA批准用于黑色素瘤的治疗，所以这些药都被拿来用于含BRAF突变的甲状腺癌的临床研究。我知道的在临床的四个方案，单用一种药的效果不好不坏，有效率在30-35%左右，所以现在有些临床在考虑两种药联用增加效果。 药名 报道/进度 有效率 vemurafenib 2016/二期 35% dabrafenib 2017/二期 29% dabrafenib&trametinib 2017/二期 未知 dabrafenib&lapatinib 正在/一期 未知 TRK 药名 报道/进度 有效率 LOXO-101 正在/二期 76% LOXO-195 马上/一期 未知 这绝对是今年肿瘤领域最劲爆的药物，尽管只是刚刚结束了一期的临床试验，但是将来获批进入市场真的只是时间问题。效率之高令人惊艳！ 这个叫做LOXO-101的药物在一期临床中用于所有肿瘤含有TRK的病人，有效率竟然达到了76%，完全缓解率达到了12%。尤其对于那些年轻的肿瘤患者，效率更高，有效率超过了90%。 这对于分化型甲状腺癌也是一个好的消息，甲状腺癌中有5%含有TRK突变。我还跑到LOXO这个公司网站上看了下详细的数据，他们一期测试中包含了5名甲状腺癌患者，结果表明这个药对5名患者都有效！下图就是一个例子，一个33岁男性的乳头癌，肺转移外加淋巴转移，服药七个周期之后，淋巴转移和肺转移情况大幅度改善。 LOXO-195是LOXO-101的二代药，用于LOXO-101耐药后的情况，这个药马上也要开始临床测试了。 RET RET/PTC重排大概在分化型甲癌中占10-20%，包括RET/PTC1和RET/PTC3重排。现在也有一些针对RET/PTC重排的甲癌药物在临床中，效果暂时还未知。 想说说LOXO这个小公司，一共目前只开发了三种药，居然都可以效力于甲状腺癌。LOXO-292可以用于RET/PTC重排的甲癌；而LOXO-101和LOXO-195可以用于TRK突变的甲癌。赶脚美国甲状腺协会应该给这个公司投点💰！ 药名 报道/进度 有效率 BLU-667 正在/一期 未知 LOXO-292 正在/一期 未知 alectinib 马上/一二期 未知 RAS RAS突变大概在分化型甲癌中占10-20%，包括HRAS，KRAS和NRAS。现在也有一款针对HRAS重排的甲癌药物在临床中，效果暂时还未知。 药名 报道/进度 有效率 tipifarnib (HRAS) 正在/二期 未知 基因抑制剂＋核素治疗 这种方法的原理是，先吃上大概一个月的某个基因/通路的抑制剂，然后看能不能扭转肿瘤吸碘不好的状况，如果能扭转，然后再进行碘131的治疗。这些基因的抑制剂其实也就是之前提到的针对某种基因突变的靶向药，现在美国在临床的药有： selumetinib：针对所有的基因突变，对RAS效果最好； trametinib：针对RAS基因突变 dabrafenib：针对BRAF基因突变 vemurafenib：针对BRAF基因突变 vemurafenib&KTN3379：针对BRAF基因突变 这种方法治疗的好处是：和其余的靶向药要吃到没有效果为止，这些药只用吃上一个月，然后就做碘131治疗了，毕竟靶向药的副作用还是挺大的。说难听点，其余的靶向药吃了就没有回头的余地了。所以一般远转到了很严重的程度才会考虑长期吃靶向药，比如肺转至少1厘米以上。而这种基因抑制剂＋核素治疗的模式可以针对远转不那么严重的情况，比如5-10毫米的肺转就可以考虑，因为副作用没有那么明显。国内好像有人在碘131之前吃锂等增加效果，千万不要用，因为ATA很早以前就证明了这是一种无效的方法。 药名 报道/进度 有效率 selumetinib （所有突变） 正在/二期 60% trametinib (RAS突变) 正在/二期 未知 vemurafenib&KTN3379 （BRAF突变） 2017/一期 未知 dabrafenib （BRAF突变） 2014/小试 60% vemurafenib （BRAF突变） 2016/小试 44.4% 美国纽约凯特琳医院（MSK）专门做这项研究，这是一家在临床上和安德森齐名的医院。但在基础研究上，比安德森要更强，他们甚至有实验室在专门研发如何用药逆转不吸碘的肿瘤。从最后的两张图可以看出来，目前上的临床实验，无论是selumetinib还是dabrafenib，都可以大面积的增加的肿瘤的摄碘程度。但目前的疗效还需要进一步提高，尽管用药后肿瘤摄取碘能力提高了很多，但是摄取的碘并不是在每个人身上都能转化为肿瘤尺寸的大幅度缩小以及TG的大幅度下降，希望之后有更多的新药可以解决这个问题吧。 免疫治疗 药名 报道/进度 有效率 pembrolizumab (keytruda) 正在/二期 9.1% nivolumab (opdivo) 正在/二期 未知 atezolizumab (tecentriq) 正在/二期 未知 pembrolizumab& lenvatinib 马上/二期 未知 因为魏则西的事件，让所有的国人觉得免疫治疗就是骗钱的。其实不然，基于PD-1和PD-L1抑制剂的免疫治疗这几年在国外确实很火，在不少的的实体瘤上都有不少效果。通俗点说，PD-1和PD-L1是一对，PD-1存在于免疫T细胞，是受体；PD-L1存在于肿瘤细胞，是配体。这两者一旦结合就会抑制免疫系统，免疫系统不能工作，肿瘤就会发展。因此只要把两者中的其中一个控制住，免疫系统就可以继续发挥作用，从而控制肿瘤。目前在美国获批上市的有PD-1的抑制剂keytruda和opdivo以及PD-L1的抑制剂rencentriq，它们都用于某些实体肿瘤的治疗。 对于甲癌来说，他们在美国并没有被批准上市，但是这三个都在临床二期测试，国内还没有开展。从一期的测试结果来看，对于甲癌的效果并不算太乐观。Keytruda单用的有效率大概只有9.2%，其原因通俗讲可能是分化型的甲癌相对于别的癌症异形性不是太明显，很难被免疫细胞识别。以后可能比较有潜力的一个药是Keytruda和靶向药乐伐替尼联用，安德森那边的病人说他们靶向药乐伐替尼耐药后的下一步就是这个方案。这个组合治疗甲癌在美国马上要进入二期临床了，不过也可能只能以off-label的方式使用。使用这个组合的原因是它在治疗晚期肾癌上的效果显著，比单用靶向药和免疫治疗效果都好，有效率大概在54%。你要知道，用于甲癌的索拉非尼和乐伐替尼同样也可以用于治疗肾癌。 结语 甲癌的后期治疗是件非常严肃的事情，监管你的医生需要有非常非常专业的医学知识，他需要能判断哪个药可能对你效果好，还要能处理这些药产生的一堆副作用，绝对不是随随便便找个医生就可以搞定的。不过由于这些新药的出现，很多现在病人的寿命可以延长4－5年。 有人问过我甲癌后期怎么用药，这我真的不敢乱说，因为超过我的能力范围了。我就说我知道的情况，安德森的医生一般会先用乐伐替尼，如果耐药就准备用乐伐替尼加keytruda的组合；凯特琳的医生一般会先用基因抑制剂＋核素治疗，不行再用乐伐替尼，最后再用特定基因的靶向药。希望有所帮助！ |
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