P53突变怎么办？AZD1775联合化疗，控制率90﹪！

归根结底，癌症是由于基因突变导致的。

最常见的癌基因（驱动肿瘤发生的“发动机”，癌细胞里一般都特别活跃）是RAS，至今没有已经上市的靶向药。

最常见的抑癌基因（阻止肿瘤发生的“刹车皮”，癌细胞里常常表现为已经失灵）是P53（也有的专家喜欢称呼它的大名：TP53），至今没有已经上市的靶向药。在超过50%的人类癌症中，P53基因由于突变，导致“刹车皮”失灵——研发针对P53突变的靶向药，一直是肿瘤学界研究的热点。三四十年来，科学界和企业界，屡战屡败、屡败屡战。

今天，贝塔医生要介绍一个最近几年研发成功的，初步数据显示蛮有希望的P53突变的靶向药：AZD1775。

（1）I期临床试验：222入组，控制率63%

I期临床试验中，入组了222个其他治疗失败的、无药可用的晚期癌症患者，接受AZD1775治疗。

结果显示:10%的患者，肿瘤明显缩小；53%的患者，疾病不再进展，疗效保持稳定超过6周以上。从AZD1775中获益的肿瘤，主要包括：卵巢癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌、头颈部肿瘤、大肠癌、皮肤癌等。

其中，卵巢癌、头颈部鳞癌患者从AZD1775中获益最多。对于卵巢癌患者，P53突变的患者，有效率21%；无P53突变的患者，有效率低于10%。

（2）AZD1775联合卡铂：治疗难治性卵巢癌，有效率43%

既然卵巢癌效果最好，药厂肯定是马不停蹄，立刻扩大规模，在卵巢癌里继续临床试验。

入组了24名对铂类抵抗的、P53突变的卵巢癌患者。这类病人是卵巢癌患者中最难治的、一般药企不敢碰这类病人，很多研究性药物在这类病人中折戟沉沙。

24名铂类化疗抵抗的卵巢癌，接受AZD1775 卡铂治疗，3周为一个疗程。结果显示：有效率为43%，其中包括6%的病人肿瘤完全消失。疗效维持时间最长的病人，已经超过了42个月，目前依然未见肿瘤复发。

（3）AZD1775 顺铂 多西他赛用于头颈部鳞癌：控制率90%

入组了12名局部IIIB/IVB期的头颈部鳞癌，均为不可切除、边界可切除的患者。这类患者先接受一点药物治疗，肿瘤缩小后，有机会尝试根治性同步放化疗或者转化为手术治疗。

12名患者入组后，接受的是AZD1775 顺铂 多西他赛治疗，AZD1775每周连着吃5次（第一天2次、第二天2次、第三天1次），顺铂和多西他赛按照常规剂量。

12名患者接受治疗，1人由于过敏反应不能耐受化疗退出试验，1人由于无法吞咽AZD1775退出试验。最终10人顺利接受了治疗，5名患者肿瘤明显缩小，4名患者肿瘤稳定——治疗有效率为50%，疾病控制率90%。最终有7名患者接受了手术治疗，2名患者术后的病理检查提示：完全没有找到有活性的癌细胞，AZD1775联合化疗让全身的癌细胞完全缓解了。

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参考文献

1. Leijen S, van Geel RM, Pavlick AC, Tibes R, Rosen L, et al. Phase I Study Evaluating WEE1 Inhibitor AZD1775 As Monotherapy and in Combination With Gemcitabine, Cisplatin, or Carboplatin in Patients With Advanced Solid Tumors. J Clin Oncol. 2016 Sep 6. pii: JCO675991

2. Do K, Wilsker D, Ji J, Zlott J, Freshwater T, Kinders RJ, Collins J, et al. Phase I Study of Single-Agent AZD1775 (MK-1775), a Wee1 Kinase Inhibitor, in Patients With Refractory Solid Tumors. J Clin Oncol. 2015 Oct 20;33(30):3409-15.

3. Suzanne Leijen, Robin M.J.M. van Geel, Gabe S. Sonke, Daphne de Jong, Efraim H. Rosenberg, et al. Phase II Study of WEE1 Inhibitor AZD1775 Plus Carboplatin in PatientsWith TP53-Mutated Ovarian Cancer Refractory or Resistant to First-Line Therapy Within 3 Months. J Clin Oncol. 2016. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.5942

4.   A Phase I Clinical Trial of AZD1775 in Combination With Neoadjuvant Weekly Docetaxel and Cisplatin Before Definitive Therapy in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma.DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3796