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对于FGFR，不少咚友可能有些陌生。和其它明星靶点一样，比如肺癌的EGFR和乳腺癌的Her2，FGFR基因异常也常常导致癌症。所以，如果设计一些针对FGFR靶点的药物，就能让一些患者受益。 1 7.1%的癌症患者，FGFR都异常 2016年，一项纳入4853例癌症患者的基因测序研究显示：7.1%的癌症患者，FGFR基因都有异常，最常见的是FGFR1基因扩增，占了50%。 膀胱癌患者的FGFR基因异常的比例最高，为32%，乳腺癌为18%，子宫内膜癌13%，肺鳞癌13%，卵巢癌9%。具体如下： FGFR基因家族，一共有四位兄弟，包括FGFR1/2/3/4，常见的突变类型包括基因扩增/融合/缺失突变。 目前，国内外顶尖药企，正在研发多种FGFR靶向药，包括Erdafitinib（厄达替尼）、BGJ398、AZD4547和BLU-554等第一代药物，其中Erdafitinib已经获批上市。 可喜的是，第二代药物TAS-120也正式登场。下面，我们给大家具体介绍一下这些药物。 2 第一个上市的FGFR靶向药：厄达替尼 今年4月，基于一项二期临床数据，美国FDA批准厄达替尼用于FGFR突变的晚期膀胱癌。这个临床试验一共招募了87名患者，其中1/4接受过PD-1/PD-L1抗体等药物，使用厄达替尼治疗的总体有效率为32.2%。 副作用方面：3-4级不良反应主要是手指甲脱落、口腔炎、手足综合征以及甲沟炎等。 对于厄达替尼，另一项纳入187名晚期实体瘤的一期临床试验，也值得关注：26名膀胱癌患者，有效率为46.2%；疗效维持的中位时间是5.6个月；11名胆管癌患者，有效率为27.3%，疗效维持的中位时间是11.4个月。 副作用方面：绝大多数都是1-2级轻微的，常见的表现形式是：口干、高磷血症、呼吸困难等。  3 奋起直追的第一代药物 BGJ398、AZD4547和BLU-554 虽然至今尚未正式上市，BGJ398是最早开启临床试验的FGFR靶向药之一，可以算是业内的元老级靶向药了。 在BGJ398的一期临床试验中，入组了132名晚期实体瘤患者，其中：33名晚期尿路上皮癌患者，有效率为36%，包括1位患者肿瘤完全消失；21名FGFR扩增的肺鳞癌，控制率为58.9%。 BGJ398针对胆管癌的二期临床试验，61名患者入组，其中FGFR2融合突变的患者，有效率为18%，肿瘤控制率为83%，全组病人，肿瘤控制率为75%，具体如下： 与BGJ398相似，AZD4547也是FGFR靶向药里的老江湖了。AZD4547主要在进行肺鳞癌和胃癌的临床试验。 15名FGFR1基因扩增的肺鳞癌患者接受了AZD4547治疗，1名患者客观缓解，2名患者疾病稳定超过3个月；另外一项入组了43名晚期肺鳞癌患者的小规模临床试验，2名患者客观缓解，中位总生存时间为7.5个月。 BLU-554也是一款值得关注的药物，针对的靶点是FGFR4。一期临床数据显示，针对38位FGF19免疫组化阳性的肝癌患者，6例患者肿瘤明显缩小，客观缓解率16%，26例患者肿瘤稳定不进展，具体如下。 目前，BLU-554针对肝癌的临床试验咚咚正在招募中，感兴趣的患者可以点击阅读原文下载“咚咚肿瘤科”app，在app首页点击招募版块进行了解，或者联系咚咚助手小橙（微信号：dongdongkfxc）。关于BLU-554的更多临床信息可以参考文章：一个值得肝癌患者关注的靶向新药：BLU-554 4 TAS-120：第二代FGFR靶向药 控制率近100% 对于靶向药来说，有个千年难题就是耐药：本来用着挺好，天天吃药跟正常人一样，但是，很多人一段时间之后就耐药了。对于FGFR也是如此，随着众多靶向药的临床，尤其是厄达替尼的上市，有的患者已经开始耐药了。 因此，有远见、有实力的药企开始研究第二代药物。近期，一个潜在的候选者TAS-120，横空出世：4名接受一代药BGJ398治疗起效但是后来有耐药的胆管癌患者，接受了TAS-120治疗，2名患者出现客观缓解，另外2名患者疾病稳定，具体如下。（PS：国内一代药还没有上市，国外二代药就已经开始了，哎！） 这4名患者，接受第一代FGFR靶向药治疗后，肿瘤均出现40-70%的缩小，疗效维持的时间从5.6个月到12.6个月不等。耐药后，2名患者直接使用了二代靶向药TAS-120，另2名患者中间接受过放化疗等治疗。这四位患者，接受TAS-120治疗后：
这4名患者，用药过程中影像学的变化如下图所示： 所以，4位一代药耐药的患者，使用二代TAS-120，2位有效，2位病情稳定，控制率100%，其中2位有效患者的PFS超过一年，颇有前景。 FGFR靶向药物的研发与临床在不断向前推进，相信未来能为这7.1%的癌症患者带来新的、更多的选择。FGFR靶向药，任重道远，但未来可期！咚咚也会持续关注！ 参考文献 1. The FGFR Landscape in Cancer: Analysis of 4,853Tumors by Next-Generation Sequencing. Clin Cancer Res. 2016 Jan 1;22(1):259-67. 2. Multicenter Phase I Study of Erdafitinib(JNJ-42756493), Oral Pan-Fibroblast Growth Factor Receptor Inhibitor, inPatients with Advanced or Refractory Solid Tumors.Clin Cancer Res. 2019 May 14. 3. Phase II Study of BGJ398 in Patients With FGFR-AlteredAdvanced Cholangiocarcinoma. J Clin Oncol. 2017 Nov 28:JCO2017755009 4. TAS-120 overcomes resistance to ATP-competitiveFGFR inhibitors in patients with FGFR2 fusion-positive intrahepaticcholangiocarcinoma.DOI: 10.1158/2159-8290.CD-19-0182 5. Brief Report: SWOG S1400D (NCT02965378), a PhaseII Study of the Fibroblast Growth Factor Receptor Inhibitor AZD4547 inPreviously-treated Patients with Fibroblast Growth Factor Pathway-ActivatedStage IV Squamous Cell Lung Cancer (Lung-MAP Sub-Study).J Thorac Oncol.2019 Jun 10. pii: S1556-0864(19)30462-9. 6. A Phase Ib Open-Label Multicenter Study ofAZD4547 in Patients with Advanced Squamous Cell Lung Cancers.Clin CancerRes. 2017 Sep 15;23(18):5366-5373.
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