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来源：肿瘤防治研究杂志,2022年,第49卷第2期  张静1,2,王琛1,谷保红1,2,张雅晴1,2,陈昊1,2,3 作者单位：1.730000 兰州，兰州大学第二临床医学院；2.730000 兰州，兰州大学第二医院消化系统肿瘤重点实验室；3.730000 兰州，兰州大学第二医院肿瘤外科 基金项目：国家自然科学基金(81670594);兰州大学第二医院引进人才基金(ynyjrckyzx2015-1-01);兰州大学第二医院“萃英科技创新”计划(CY2017-ZD01);甘肃省科技重大专项(19ZD2WA001);横向课题(2019A-324);兰州市城关区科技计划(2020SHFZ0039)
【摘要】成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号的异常在多种肿瘤中被发现，FGFR信号的异常参与了肿瘤发生的多项进程，包括细胞存活、增殖、炎性反应、迁移、血管生成、上皮间质转化及耐药。故FGFR是治疗肿瘤有应用前景的靶点，越来越多的FGFR抑制剂进入临床前研究及临床研究阶段，部分FGFR抑制剂已被批准应用于临床。但是获得性耐药及全身毒性等问题阻碍了FGFR抑制剂的应用。本文综述了常见FGFR抑制剂的临床应用并对其中出现的问题及解决措施作一总结。 【关键词】癌症；FGFR；FGF；靶向治疗；FGFR抑制剂；信号通路 0 引言 成纤维细胞生长因子受体(abnormal fibroblast growth factor receptor,FGFR)调节胚胎发育、血管生成、细胞增殖分化及代谢稳态等多种生物学过程。同时，FGFR信号的异常如基因扩增、激活突变和致癌融合在多种癌症中被发现。多项研究发现，FGFR在肿瘤的发生发展及治疗抵抗中发挥了重要作用，靶向FGFR在多种癌症治疗中具有良好的治疗效果[1]。越来越多的FGFR抑制剂如Erdafitinib、Pemigatinib、Infigratinib已经获得FDA的批准。随着临床应用的普及，FGFR抑制剂也显现出了诸多缺点，全身毒性、获得性耐药的出现等限制了FGFR抑制剂在临床上的应用，新的FGFR抑制剂开发和联合用药是解决全身毒性和获得性耐药的有效措施。本文对常见FGFR抑制剂的应用和临床问题及解决措施作一综述。 1 FGFR与癌症概述 FGFR是受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTKs)的一个亚家族，具有高度的序列同源性。人类FGFR家族包括五个受体(FGFR1~5)，FGFR1~4由胞外区、疏水性跨膜区及胞内酪氨酸激酶结构域组成，其信号轴参与细胞增殖、分化、组织修复和血管生成等生理过程[2]。FGFR5又称FGFRL1，可与FGF结合，但缺乏胞内激酶结构域，可能在调节FGF-FGFR信号通路过度激活中发生作用[3]。FGFR胞外区包含前导肽和3个免疫球蛋白结构域(D1~3)。D1和D2之间存在一个称为酸盒的富含丝氨酸序列，该序列与D1结构域一起发挥自动抑制FGFR的作用。D2和D3负责配体结合特异性，D3区域可进行选择性剪接，通过选择性剪接，FGFR1~3可编码Ⅲb和Ⅲc亚型，Ⅲb和Ⅲc具有不同的配体结合特性，Ⅲb更倾向于在上皮细胞中表达，而Ⅲc更倾向于在间充质细胞中表达，选择性剪接与上皮-间质转化有着密切关系，但是FGFR4 mRNA不进行D3编码区域的选择性剪接[2]。 FGF与FGFR通过硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(heparan sulfate proteoglycan,HSPGs)结合，激活FGFR信号通路，随后FGFR二聚，再通过多条细胞内信号通路进行信号级联：二聚体FGFRs与成纤维细胞生长因子受体底物2(fibroblast growth factor receptor substrate 2,FRS2)在细胞内FGFR胞内酪氨酸激酶结构域近膜处结合后，随之发生磷酸化激活，磷酸化的FRS2与生长因子受体结合蛋白2(growth factor receptor-bound protein 2,GRB2)结合，随后GRB2与蔗糖八硫酸酯(sucrose octasulfate,SOS)结合激活RAS-RAF-MEK-MAPK通路从而介导细胞增殖，GRB2也可与生长因子受体结合蛋白1(growth factor receptor-bound protein 1,GRB1)结合激活PI3K-AKT-mTOR通路抑制细胞凋亡促进细胞存活。FGFR信号也被发现在与FRS2无关的模式下与磷脂酶C-γ(PLC-γ)连接，随后水解二磷酸肌醇(PIP2)产生二脂酰甘油(DAG)和三磷酸肌醇(PIP3)，PIP3激活蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)从而参与细胞迁移。许多其他通路也可能被FGFRs激活，如JAK-STAT通路、磷酸化核糖体蛋白S6激酶(ribosomal s6 kinase,RSK)、p38-MAPK通路等，见图 1。FGF/FGFR信号网络通过作用于肿瘤和肿瘤基质细胞，参与不同肿瘤的进展，从而通过不同的机制影响肿瘤的发生及发展，FGFR除了参与癌症外，还对骨骼系统、胚胎发育等生理过程起重要作用[4]。
FGFR基因变化在癌症中较为常见。Helsten等[5]使用二代DNA测序(next generation sequencing,NGS)分析了4 853个实体肿瘤中的FGFR畸变频率，在7.1%的癌症中发现FGFR异常，其中大多数是基因扩增(66%)，其次是突变(26%)和重排(8%)。几乎所有的肿瘤都表现出FGFR的改变，移行细胞癌最常见，胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、肝癌等都发现了FGFR的异常改变。 FGFR信号的异常在多种肿瘤中被发现，且与肿瘤的发生及发展密切相关，故FGFR是临床上“泛癌肿”的一个具有应用前景的靶点。越来越多的FGFR抑制剂被研发出来，部分FGFR抑制剂已经被批准应用于临床且取得了良好的疗效。 2 FGFR抑制剂 到目前为止，FGFR抑制剂可分为酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)、单克隆抗体(mAbs)及FGF配体陷阱。 2.1 TK抑制剂 TKIs可分为多靶点FGFR抑制剂和选择性FGFR抑制剂。 2.1.1 多靶点FGFR抑制剂 多靶点FGFR抑制剂为第一代FGFR抑制剂，选择性较低，除了靶向FGFR外，还靶向血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)和血小板源生长因子受体(platelet-derived growth factor receptors,PDGFR)等。多靶点FGFR抑制剂有Dovitinib、Nintedanib、Lenvatinib、Regorafenib、安罗替尼等。 在多靶点FGFR抑制剂中，有七种被FDA批准用于癌症治疗：Sorafenib于2005年被批准用于治疗不能切除的晚期肾细胞癌，2007年被批准用于治疗不能切除的晚期肝癌，2013年被批准治疗局部复发或转移性、渐进性、分化型、难以用放射性碘治疗的甲状腺癌；Sunitinib于2006年被批准治疗胃肠道间质瘤、晚期肾细胞癌和胰腺神经内分泌肿瘤；Regorafenib于2012年被批准治疗转移性晚期结直肠癌，2014年被批准治疗转移性耐药胃肠道间质瘤(GIST)，2015年被批准治疗碘难治、分化良好的甲状腺癌，2017年被批准为手术不能切除肝癌的二线治疗；Ponatinib在2012年被批准治疗耐药慢性粒细胞白血病(CML)和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(ALL)；Pazopanib在2009年被批准用于治疗肾细胞癌和肉瘤；Lenvatinib在2015年被批准用于准治疗碘难治、分化良好的甲状腺癌；Nintedanib于2014年被批准用于治疗非小细胞肺癌[6]。 安罗替尼是我国自主研发的抗肿瘤药物，对VEGFR、PDGFR、FGFR、c-KIT等都有抑制作用。根据ALTER0303(NCT02388919)Ⅲ期临床试验结果，与安慰剂相比，接受安罗替尼治疗的非小细胞肺癌患者OS显著延长(9.63 vs. 6.30月)，ORR(9.18% vs. 0.70%)，DCR(80.95% vs. 37.06%)，PFS(5.37 vs. 1.40月)[7]。鉴于其优秀的Ⅲ期试验结果，国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)于2018年5月8日批准安罗替尼治疗既往接受过两种系统化疗后出现疾病复发或进展的局部晚期转移的非小细胞肺癌；根据ALTER0203(NCT02449343)Ⅱ期临床试验结果，与安慰剂相比，接受安罗替尼治疗的晚期平滑肌肉瘤患者PFS(6.27 vs. 1.47月)，ORR(10.13% vs. 1.33%)，DCR(55.7% vs. 22.67%)[8]。NMPA于2019年6月24日批准其用于腺泡软组织肉瘤、透明细胞肉瘤及既往接受过蒽环类化疗药物方案化疗后进展或复发的晚期软组织肉瘤；根据ALTER1202(NCT03059797)Ⅱ期试验结果，与安慰剂对照相比，接受安罗替尼治疗的有胸膜转移的小细胞肺癌患者PFS延长3.4月，OS延长2.4月，疾病进展或死亡风险降低了81%[9]。NMPA于2019年8月30日批准其用于治疗小细胞肺癌。 多靶点FGFR抑制剂的优点是具有广泛的活性，能够抑制多种与癌症相关的受体。缺点是选择性低，抗癌特性强烈依赖于对VEGFR和PDGFR的抑制。此外，由于抗血管生成作用的高毒性，降低了达到抑制FGFR的有效治疗浓度的可能性。多靶点FGFR抑制剂全身毒性大，不良反应较多，常见的有高血压、乏力、胃肠道反应等。这限制了多靶点FGFR抑制剂在临床中的使用。 2.1.2 选择性FGFR抑制剂 选择性FGFR抑制剂又可分为非共价FGFR抑制剂和共价FGFR抑制剂。由于多靶点FGFR抑制剂的全身毒性，更多的选择性非共价FGFR抑制剂被开发出来。非共价选择性FGFR抑制剂包括：AZD4547、BGJ398(Infigratinib)、Erdafitinib、Pemigatinib等。在选择性非共价FGFR抑制剂中，有三种被FDA批准用于癌症治疗：Erdafitinib(JNJ-42756493)和Pemigatinib及Infigratinib。 Erdafitinib商品名为Balversa，是FGFR1~4抑制剂，FDA于2019年4月批准其用于治疗以铂类为基础的化疗后伴有FGFR2/FGFR3改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者[10]。BLC2001(NCT02365597)Ⅱ期临床试验结果显示：在99例伴有FGFR2/FGFR3改变的尿路上皮癌患者中，ORR：40%(其中CR: 3%, PR: 37%)，中位PFS为5.5月，中位OS为13.8月，此结果使Erdafitinib成为FDA批准的第一个口服选择性FGFR抑制剂。Erdafitinib常见的不良反应有高磷血症、乏力、口干、眼部不良反应(干眼症、角膜炎、视网膜色素上皮脱离、角膜糜烂等)、指甲不良反应、便秘、厌食等，有14.9%的患者因不良反应停止治疗。尤其要注意的是眼部不良反应，在Erdafitinib治疗中经常发生，约为28%，且多为三级不良反应[11]。故FDA建议患者在Erdafitinib治疗前3月和之后每3月接受干眼预防和每月眼部检查[12]。 Pemigatinib(INCB054828)商品名为Pemazyre，是FGFR1-3抑制剂，FDA于2020年4月批准其用于治疗既往经过至少一线系统性治疗失败的、伴FGFR2融合或重排的、手术不可切除的局部晚期、复发性或转移性胆管癌[13]。FIGHT202(NCT02924376)Ⅱ期临床试验结果显示：在107例有FGFR2融合或重排的胆管癌患者中，ORR: 35.5%(其中CR: 2.8%, PR: 32.7%)，中位PFS6.9月，中位DOR7.5月，中位DCR82.0%，常见的不良反应有高磷血症、口腔炎、关节痛、口腔炎、低钠血症等，约19%的患者因不良反应停止治疗[14]。FIGHT202临床试验的良好效果促使了FDA批准Pemigatinib治疗胆管癌。 Infigratinib(BGJ398)是FGFR1-3抑制剂，商品名为Truseltiq。FDA于2021年5月28日批准其用于治疗既往接受过治疗的、不可切除的伴有FGFR2融合或由FDA批准检测方法检测到的其他重排的局部晚期或转移性成人胆管癌[15]。一项多中心、开放标签、单臂的NCT02150967临床试验显示：108例接受Infigratinib治疗的FGFR2融合或重排的胆管癌患者ORR为23%(95%CI: 16%~32%)，DOR5.0月(95%CI: 3.7~9.3月)。鉴于其良好的临床试验结果使Infigratinib获得了FDA的批准。在治疗过程中常见的不良反应有高磷血症(70%)、口腔炎、乏力、脱发、干眼症(34%)等，其中有13%的患者出现了浆液性视网膜病变和视网膜色素上皮脱离[16]。故定期的眼科检查在Infigratinib的治疗过程中也是非常重要的。 其他选择性非共价FGFR抑制剂如AZD4547、Debio-1347等的临床试验正在进行中。值得注意的是，与非选择性FGFR抑制剂相比，选择性FGFR靶向性提高，不良反应明显减少。但仍有不良反应限制了选择性FGFR抑制剂的临床使用，其中最显著的是因为FGF23通路调节导致的高磷血症和组织钙化。同时获得性耐药也是阻碍选择性非共价FGFR抑制剂在临床上应用的主要原因[17]。而“看门人”基因突变是目前选择性非共价FGFR抑制剂耐药的主要原因。“看门人”基因位于FGFR基因铰链区，故开发远离铰链区的FGFR抑制剂对克服“看门人”基因突变导致的耐药具有一定意义。LY2874455与FGFR结合位点远离铰链区，被认为是对所有耐药突变最有效的化合物[18]。 由于共价抑制是克服“看门人”突变的有效策略[19]，越来越多的选择性共价FGFR抑制被研发出来，选择性共价FGFR抑制剂包括TAS-120(Futibatinib)、BLU554(Fisogatinib)、H3B6527、FGF401(Roblitinib)等。 TAS-120是一种共价不可逆FGFR1-4抑制剂即泛FGFR抑制剂。基于美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)2020大会公布的FOENX-CCA2(NCT04507503)中期分析结果，随访≥6月时，ORR: 37.3%(CR: 1.5%, PR: 35.8%)，中位PFS为7.2月，中位DOR为8.31月，DCR: 82.1%，主要的不良反应有高磷血症、腹泻、口干和皮肤干燥，高磷血症常在治疗早期出现，中期无3~4级不良反应的报道[20]。基于此结果，FDA授予Futibatinib突破性药物资格，用于治疗前接受过治疗的FGFR2基因融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌。目前正在进行一项Ⅲ期研究，即FOENIX-CCA3试验，旨在比较Futibatinib与顺铂加吉西他滨作为具有FGFR2基因重排的晚期转移性肝内胆管癌患者的一线治疗疗效(NCT04093362)(ClinicalTrials.gov)。 FGF19-FGFR4已经被发现是肝癌中FGF的主要致癌通路[21]。BLU554(Fisogatinib)、H3B6527都是针对FGFR4的高选择性共价抑制剂，H3B6527在2015年被FDA批准为治疗肝细胞癌的孤儿药，Fisogatinib在2017年被FDA批准为治疗肝细胞癌的孤儿药[22]。两者与肝癌相关的临床试验正在进行中。 FGF401(Roblitinib)比较特殊，它是针对FGFR4第一个共价但是可逆的抑制剂。由于其共价键可逆，减少了脱靶效应，延长了停留时间[23]。其他选择性共价FGFR抑制剂如PRN1371等的研究正在进行中。 2.2 单克隆抗体 由于目前的FGFR抑制剂主要是抑制细胞内高度保守的激酶结构域，所以其亚型选择性较低。FGFR的细胞外结构域不太保守，可以提供更好的亚型选择性，故FGFR胞外域是一个开发药物非常好的靶点。针对FGFR的单克隆抗体就是针对细胞外域，所以具有更好的亚型选择性。针对FGFR的单克隆抗体可以通过两种机制阻断FGFR信号：干扰配体结合或阻断受体二聚。抗FGFR单克隆抗体有抗FGFR2mAbh FR2-14、抗FGFR2bmAbsBAY-1179470及FPA144(Bemarituzumab)；抗FGFR3mAbsB-701和MFGR1877S；抗FGFR4mAbU3-1784和ChLD1[2]。 Bemarituzumab靶向肿瘤细胞表面表达的FGFR2-Ⅱb亚型，从而阻止FGF-FGFR结合和下游信号激活。在一项Ⅱ期FIGHT试验(NCT03694522)针对晚期FGFR2b阳性胃或胃食管连接癌患者中，mFOLFOX6联合Bemarituzumab与单用mFOLFOX6相比，中位PFS(9.5 vs. 7.4月，HR=0.68)，ORR(46.8% vs. 33.3%)，中位OS(未达到vs. 12.9月，HR=0.58)，但是联合治疗也与更多的不良反应相关[24]。 与TKIs相比，抗FGFR单克隆抗体具有更高的特异性。由于没有脱靶效应，毒性较低。 2.3 FGF配体陷阱 FGF配体陷阱能够结合并隔离FGFs，阻止它们与FGFR结合。大分子FGF陷阱包括FP-1039(HGS1036)、Ms FGFR2c和sFGFR3，分别来源于FGFR1、FGFR2和FGFR3的胞外，小分子FGF诱捕剂包括sm27和NSC12[2]。 2.4 其他FGFR抑制剂 FGFR胞外结构域具有更好的亚型选择性。SSR128129E(SSR)是一种特异性靶向FGFR膜外D3区域的小分子变构抑制剂，以一种非FGF竞争性的方式变构结合到FGFR的胞外域，已被报道可抑制FGFR信号转导[25]。SSR128129E的类似物alofanib(RPT835)后续也被发现。Alofanib是一种新型的FGFR2选择性变构抑制剂，靶向FGFR2膜外D3区域，Alofanib靶向FGFR2在不同肿瘤模型中显示了强大的抗肿瘤活性[26]。 3 FGFR抑制剂的耐药 获得性耐药是FGFR抑制剂在临床上应用出现的严重问题。临床前数据和相关临床研究表明，FGFR基因继发性改变出现、旁路信号通路激活是FGFR抑制剂出现耐药的原因[27]。 FGFR基因改变是FGFR在临床治疗过程中发生耐药的主要机制。“看门人”基因的突变是最常见的导致FGFR抑制剂耐药的机制[28]。“看门人”残基位于激酶ATP结合口袋的铰链区，因此，开发抑制剂结合位点远离铰链区，尤其是“看门人”残基的FGFR抑制剂如LY2874455对于预防耐药非常重要[18]。同时，半胱氨酸介导的共价抑制剂也可以抑制“看门人”基因突变，故应开发如FIIN-2、FIIN-3等共价抑制剂[29]。与“看门人”基因突变相比，其他基因的突变比较少见，但也是十分重要，如FGFR1N546K突变增加对ATP的亲和力从而产生抗药性[30]。 旁路通路的激活也是FGFR抑制剂发生耐药的一个重要原因，常见的有PI3K-AKT信号通路、RAS-MAPK信号通路，其他信号通路如ErbB3、MET、EGFR、KIT的激活也在FGFR抑制剂的耐药中被发现[27]。联合用药是针对旁路通路激活导致FGFR抑制剂耐药的良好措施，但是联合用药往往会造成更多的不良反应，故合理设计具有双目标的单一化合物是一个可行途径[31]。如MPTOL145可以同时针对PIK3和FGFR两个靶点[32]，减轻联合用药带来的不良反应。 4 总结与展望 由于FGFR被发现参与癌症的多种过程，故FGFR是治疗癌症“泛癌肿”有前途的靶点。目前临床上使用的主要是多靶点FGFR抑制剂，三种选择性FGFR抑制剂Erdafitinib、Pemigatinib及Infigratinib已经获得了FDA的批准，将推动其他选择性FGFR抑制剂在临床上的使用。 FGFR抑制剂在临床上的应用主要面临三大问题：一是获得性耐药的出现，二是患者选择，三是全身不良反应。获得性耐药有两种解决措施：一是共价抑制剂及抗FGFR单克隆抗体及FGF配体陷阱的开发，同时也可降低全身不良反应；二是联合治疗及开发具有双目标的单一化合物；精准医疗是目前癌症治疗的主要方向，患者选择在癌症治疗中是非常重要的。今后，NGS可能有助于在诊断和疾病进展过程中检测特定的分子缺陷，并为临床试验预先选择患者群体。故应确定患者适当的生物标志物来选择最恰当FGFR抑制剂以获得最佳的疗效[32]。 综上所述，目前研究重点应该放在确定适当的生物标志物，开发共价、胞外变构、具有双目标的单一化合物、FGF配体陷阱及抗FGFR单克隆抗体等。 参考文献 (在框内滑动手指即可浏览) [1]Chioni AM, Grose RP. 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来自： 昵称27774249 > 《2022年4月陈嘉资料》
