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编译：贝塔博士来源：肿瘤医生贝塔 历史总是惊人的相似。 易瑞沙，目前是EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的首选的靶向药之一，畅销世界各地，给符合条件的晚期肺癌病友带去了实实在在的好处（有效率提高、生存期延长、相比于化疗副作用减少）。然而，易瑞沙的成功，走过的却是一条曲折的路。 2003年，由日本大阪大学医院的Fukuoka教授和美国纪念斯隆-凯特琳癌症医院的Kris教授主持的两项II期临床试验，均证实：一线化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，接受易瑞沙治疗客观有效、副作用小，当时在未经选择的人群中，治疗的有效率大约是20%。当年5月，美国FDA就批准了易瑞沙在美国加速上市。 结果，2004年，两个大规模III期临床试验（分别由荷兰自由大学医学中心的Giaccone教授和美国范德比尔特-英格拉姆癌症中心的Johnson主持），均提示易瑞沙用于晚期非小细胞肺癌一线治疗，试验失败。屋漏偏逢连夜雨，2005年发布的大型三期临床试验提示，特罗凯对比化疗用于晚期肺癌二线治疗，大获成功；而易瑞沙对比化疗用于晚期肺癌，却又是一个失败的结果。因此，美国FDA批准了特罗凯的上市，而限制了易瑞沙的使用。 为啥会有这样的结果呢？后来的研究逐步揭开了谜团：首先，回顾性亚组分析提示，在易瑞沙、特罗凯治疗的晚期肺癌中，亚裔的、不吸烟的、女性患者，有效率特别高、生存期特比长。其次，2004年4月，耶鲁大学癌症中心主任Thomas Lynch教授就率先指出，EGFR突变可以预测易瑞沙和特罗凯的疗效。于这两点相符合的一个重要数据，很快就浮出了水平：不吸烟的、亚裔、女性晚期非小细胞肺癌患者中，EGFR突变特别常见——把这三条连贯在一起，全世界的科学家很快就得出了一个大胆的推测：易瑞沙、特罗凯这类药物只有在EGFR突变的人群中，疗效才会好；应该把这类人群单独挑选出来，重新做一次临床试验。 后来的故事，大家都十分熟悉了，香港中文大学Tony Mok教授和广东省人民医院的吴一龙教授联手主持了著名的IPASS研究，率先证明了：在EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者中，易瑞沙完胜标准方案的化疗，有效率（71.2% vs 47.3%）和无疾病进展生存期（9.5个月 vs 6.3个月），都是碾压式的胜利。而在EGFR突变野生型的患者中，易瑞沙的疗效却远远不如化疗，有效率（1.1% vs 23.5%）更低，疾病进展或死亡的风险更高（易瑞沙相比于化疗组，高出了2.85倍）——这个结果太震撼了，在EGFR突变阳性的病人里，靶向药疗效是如此的好；而在EGFR突变野生型的患者中，靶向药却远远不如化疗药。这个故事，以无可辩驳的事实，告诉我们：部分靶向药的使用，必须精选人群，不能盲试，否则就是在延误病情、谋财害命！ 今天要讲的故事，同样是EGFR的靶向药。爱必妥已经被批准用于晚期肠癌和头颈部鳞癌，疗效良好。但不管是爱必妥这样的EGFR单抗，还是易瑞沙、特罗凯、凯美钠这样的EGFR抑制剂，用于晚期食管癌、晚期胃癌，结果一直都不太理想：在未经选择的晚期食管腺癌、胃腺癌患者中，爱必妥、帕尼单抗的加入，均未能延长患者的生存期；一项II期临床试验，探索凯美钠用于治疗EGFR免疫组化或FISH阳性的晚期食管鳞癌患者的二线治疗，有效率为16.7%，疾病控制率为46.3%。难道，EGFR的靶向药用于食管癌、胃癌，是此路不通的么？ 或许未必！日前，芝加哥大学的Daniel V.T. Catenacci教授发现，对于EGFR基因扩增的晚期食管腺癌、胃腺癌患者，EGFR靶向药治疗，或许是可行的。他们在363名晚期食管/胃腺癌患者中，发现了19位（5%）患者携带有EGFR基因扩增（二代测序证实：每个癌细胞平均含有超过8个EGFR基因拷贝），这其中有7位患者最终入组了EGFR靶向药的临床试验：3位患者是至少2套治疗方案失败，接受的单药爱必妥治疗；1位患者接受的爱必妥联合5-Fu+伊立替康化疗，作为二线治疗；另有3位患者，接受的是5-Fu+奥沙利铂+ABT-806（一种爱必妥的类似药），作为一线治疗。 结果显示：3位患者肿瘤完全消失，1位患者肿瘤缩小超过30%，剩下的3位患者肿瘤是稳定的——完全缓解率43%，客观有效率57%，疾病控制率100%，中位无疾病进展生存时间是10个月。以下是其中一个患者的影像学片子：这位患者服药后实现了肿瘤完全缓解，但疗效维持1年多以后，再次出现了复发。主管医生正在研究耐药的机制，以及相应的处理方案。 多个大样本数据库数据提示：EGFR基因扩增在晚期食管腺癌、胃腺癌中阳性率在5%-7%左右，或许马上就会有专门招募该类患者的大型临床试验，来验证上述鼓舞人心的结论。贝塔博士，乐观其成！ |
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