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「左肺癌伴骨、纵隔、胸腔多发转移」，一纸诊断书给63岁的李先生打上了「晚期肺癌」的标签。 幸运的是，基因检测发现李先生具有EGFR 21外显子突变，可以使用经典靶向药吉非替尼治疗。 吉非替尼，商品名易瑞沙，是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（英文缩写TKI），2005年2月在国内上市，适用于EGFR突变的NSCLC（非小细胞肺癌）患者。
临床研究提示，吉非替尼治疗EGFR突变的肺癌患者的缓解率约70%，且大部分患者1个月内见效。其中，亚裔患者、腺癌、非吸烟者和女性疗效较好。 李先生就属于腺癌，易瑞沙于他疗效确实很好，很快疾病就得到了控制。但听说易瑞沙一般会在一年左右出现耐药，李先生的女儿忧心忡忡，因为从去年7月到今年5月父亲已经治疗了近10个月的时间，于是便通过人民名医视频义诊向我们发起了咨询。
耐药之后该怎么办？
第一步：重新做基因检测 上海交通大学附属胸科医院的陆舜教授表示，服用易瑞沙如果出现进展，第一步要重新做基因检测（注意一定要测耐药后的肿瘤组织），用基因检测指导后续的治疗方向。 理论上，这时的基因检测做的越全面越好。但如果考虑经济因素，推荐至少检测一下有没有T790M突变，费用大概是一千多块。 因为T790M突变是NSCLC患者对一代EGFR-TKI产生耐药的最常见原因，约占50%。如果有这个突变，就可以更换第三代EGFR靶向药——奥希替尼（泰瑞沙）。 出现T790M突变后使用奥希替尼已经得到了广泛认可。 吉非替尼或者其他一代TKI耐药后换奥希替尼，客观缓解率为71%，中位无进展生存期10.1个月。也就是说，在控制疾病稳定方面，吉非替尼平均能管一年，奥希替尼也能管一年，两个药加在一起就能管两年以上。
数据来源：3期AURA3研究 需要注意的是，基因检测分为组织活检和血液检测两类。如果可以，尽量做组织活检，基于肿瘤组织的检测结果准确度更高。如果两者结果不一致，以组织活检的结果为准。 除了常见的T790M突变，还有一些患者的耐药原因是产生了其他的突变，例如Met扩增、BRAF突变、Kras突变、HER2突变等等。 这类突变非常“小众”，但同样具有临床意义。 就拿BRAF突变来说，后续使用达拉非尼与曲美替尼治疗，有效率可达60%。达拉非尼与曲美替尼联合是治疗BRAF V600E突变的转移性NSCLC的最佳方案。 再如Met扩增。2019年AACR（美国癌症研究学会）年会上公布的Ib期TATTON研究提示，对于伴有Met扩增的EGFR突变的NSCLC患者，后续使用沃利替尼联合奥希替尼的抗肿瘤疗效初步显示有效。而EGFR/MET双靶点药物 JNJ372对于这类患者，疾病控制率甚至可以达到100%。 遗憾的是，这些药物大多要么未在国内上市，要么尚在研究之中，因此还未真正触及患者。 因此，对这部分患者来说，如果想早点获取新药，海心医生建议可以参加相应的临床试验。
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没有突变，这两种情况可继续用易瑞沙 易瑞沙耐药后，由于种种原因患者无法重新做基因检测，或者是检测结果没有发现有意义的突变，那么接下来该怎么办？ 大多患者都会接受以化疗为基础的治疗。不过在此之前，有两类患者进展后还是可以靠易瑞沙再“撑”一段时间的。 第一类，寡进展；第二类，CNS进展。 寡进展或CNS进展是指局部孤立病灶进展或者中枢神经系统病灶进展。 表现为这两类进展的患者，可以在继续服用易瑞沙的基础上联合局部治疗。 和表现为全身或多部位病灶显著进展的广泛进展相比，寡进展或CNS进展都是肿瘤的局部进展。因此很好理解，就是局部出现状况了，那就局部处理一下，全身治疗的原则不变。 比如一些颅内进展的患者，耐药后可以使用全脑放疗或手术切除+易瑞沙的方案。
图片来源：2020中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南 继续服用除了按原剂量，还可以加量治疗。增大剂量有可能逆转耐药机制，使肿瘤再次缓解。易瑞沙的常规使用剂量为250mg，最大耐受剂量1000mg，中间还有很大的余地。 那易瑞沙继续服用，到底能“撑”多久呢？这可能是大家最为关心的问题。 美国Colorado大学的一项报道表明，加上局部治疗后的中位无进展时间为6.2个月。纪念斯隆-凯特琳癌症中心的经验是，加上局部治疗，患者的中位总生存期可达41个月。 6个月的时间在普通人眼里可能不是很长，但对晚期肺癌患者来说，意义重大。
综合治疗，打好手中的牌 如果以上治疗全都失败了，最后还可以上化疗。但化疗这张“牌”也有很多打法。 首先，化疗方案本身就有多种组合可以选择。 培美曲塞单药或联合吉非替尼；培美曲塞或多西他赛联合卡铂；吉西他滨联合顺铂或卡铂；含铂双药化疗联合贝伐珠单抗…… 其次，化疗也有许多不同的用法。 举例来说，对于一些首次使用易瑞沙效果较好的患者，临床医生可能会采用“再程使用EGFR-TKI”的化疗方案。即进展后先改为化疗，化疗进展后再换回易瑞沙。经过1个化疗“间歇期”，有部分患者可重新恢复对EGFR-TKI的敏感性。 NCCN指南指出，一代EGFR-TKI进展后T790M阴性的患者后续治疗方案可参考腺癌或鳞癌的初始全身治疗。
这意味着即便靶向治疗失败，从某种意义上说还能重新再来一次。少数患者这个时候还可以选择免疫治疗。 因此，跟其他一些类型的晚期肺癌相比，抽到“EGFR突变”这张牌的患者无疑是幸运的。 不过，海心医生认为，每一个肺癌患者手中或多或少都有一些“牌”。抽到好牌，更多的是看运气；但要把牌打好，就不是运气这么简单了。 走入误区、擅自停药、拒绝正规治疗……临床上，我们看到很多把一手好牌打烂的患者。 对于每一个患者来说，努力学习相应的知识，积极配合医生治疗，把自己手头现有的“牌”打好。这，才是最重要的。 参考文献： [1] 陆舜，《非小细胞肺癌》，人民卫生出版社，2016 [2] Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J, et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;376(7):629‐640. doi:10.1056/NEJMoa1612674 [3] Oxnard GR, Yang JC, Yu H, et al. TATTON: a multi-arm, phase Ib trial of osimertinib combined with selumetinib, savolitinib, or durvalumab in EGFR-mutant lung cancer. Ann Oncol. 2020;31(4):507‐516. doi:10.1016/j.annonc.2020.01.013 [4] Retreatment of gefitinib in patients with non-small-cell lung cancer who previously controlled to gefitinib: A single-arm, open-label, phase II study[J] . In-Jae Oh,Hee-Jung Ban,Kyu-Sik Kim,Young-Chul Kim. Lung Cancer . 2012 (1) [5]高立伟,武素芳,兰守丽,左一凡,闫江涛,张晖.吉非替尼增量治疗获得性耐药晚期肺腺癌21例[J].中国实用医刊,2016,43(23):13-15. [6] 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南，2020. [7] NCCN非小细胞肺癌指南2019第3版 |
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