 专家介绍 蔡勇 主任医师，北京大学肿瘤医院放疗科，硕士研究生导师。 现任北京肿瘤医院放疗科教研室主任，为《中华放射医学与防护杂志》、《癌症》特约审稿人，同时为中国抗癌协会放疗专业委员会、北京医师协会放疗专业委员会等多个专业委员成员。 在20余年的工作中对多种肿瘤的放射治疗积累了丰富的临床经验，尤其擅长消化道肿瘤的放射治疗。勇于开拓创新，与外科协作采用放化结合的方式进行直肠癌的术前治疗，对于降低局部复发率、提高保肛率起到重要作用，此项研究成果在国内处于领先地位；负责和参与多项消化道肿瘤放疗的临床课题研究，以第一作者或责任作者身份在国家级刊物发表论文及综述20余篇，多部论文获国家级奖项。 结直肠癌为最常见的消化道恶性肿瘤之一，发病率和死亡率都位居前列。其中，直肠癌约占结直肠癌的1/3，我国直肠癌所占比例更高，约56%-70%。外科手术是直肠癌的主要治疗方式，对于局部进展期直肠癌，推荐采用手术 放射治疗 化疗等综合治疗模式。在全直肠系膜切除（total mesorectal excision，TME）手术时代，放射治疗在局部进展期直肠癌的治疗中仍起到至关重要的作用,术前放疗更是具有提高直肠癌R0切除率、保留器官功能、提高局部控制率等优势。随着个体化精准化治疗的逐渐发展，直肠癌的放射治疗也逐渐趋向于精细化和个体化。下面，请跟随笔者来看看直肠癌放射治疗的最新进展。 局部进展期直肠癌术前放疗 1、术前放疗两种剂量分割方式的比较 直肠癌术前放疗的剂量分割方式包括短程放疗(short-course preoperative radiotherapy, SCPRT)和长程放化疗(long-course chemoradiotherapy, LCRT)两种模式，都被认为是直肠癌术前放疗的标准治疗方案。SCPRT总剂量为25Gy，5Gy/分割，1周完成，放疗后1周内手术。LCRT推荐剂量为45-50.4Gy，分割成25-28次，5-5.5周完成，联合5-Fu或卡培他滨同步化疗，治疗完成后4-12周手术。波兰研究、TROG O1.O4研究结果表明，两种放疗模式在肿瘤结局方面没有差异。后者在2017年更新的数据中显示，与SCPRT相比，LCRT的不良事件发生率明显更高，但两者在术后并发症方面的差异无统计学意义。 令人瞩目的Stockholm III研究也在今年发表了研究结果。这项多中心的III期临床研究，纳入了1998年至2013年经病理证实为直肠腺癌、肿瘤距肛缘15cm以内、可以手术切除且没有远处转移的直肠癌患者共840例。其中385例患者随机分为3组，短程放疗 手术(5*5Gy，放疗-手术间隔小于1周)组129例，短程放疗 延迟手术(5*5Gy，放疗后4-8周手术)组128例，长程放疗 延迟手术(25*2Gy，放疗后4-8周手术)组128例；455例患者随机分为2组，短程放疗 手术组228例，短程放疗 延迟手术组227例。主要研究终点为局部复发时间，短程放疗 手术组、短程放疗 延迟手术组、长程放疗 延迟手术组的局部复发时间分别为33.4、19.3、33.3个月，三组的局部复发率分别为2%(8/357)、3%(10/355)、5%(7/128)，P值无统计学差异。三组的5年OS及DFS也无统计学差异。术后并发症的发生率三组相似，分别为50%(65/129)、38%(48/128)、39%(50/128)，P值无统计学差异。但是，短程放疗 手术与短程放疗 延迟手术两组单独分析结果显示，前者术后并发症的发生率明显较前者高 (53%,188/357 VS41%,144/355；P＜0.001)，pCR率后者明显较前者高(1.7% VS 11.8%，P＜0.001)。由此，研究者认为，三种术前放疗方案的肿瘤结局并无差别，但长程放疗会延长治疗时间；而短程放疗后延迟手术相较于立即手术，可以显著减少术后并发症。SCPRT后延迟手术与传统的短程RT相比，可能是一种有效的替代选择。
2、术前短程放疗 化疗与长程放化疗比较 前面我们提到了SCPRT后延迟手术有望成为直肠癌术前放疗一种新的选择，但该结论是基于Stockholm III研究中未经风险分层且可手术切除的患者而得出的。当术前评估为切缘高危受累的直肠癌时，长程放化疗是优于短程放疗的。NCCN指南明确指出短程放疗不推荐应用于cT4的患者；ESMO指南对于cT4、切缘存在风险、MRF受累或预测CRM( )的患者，建议行长程放化疗。然而，最新的几项III期研究证据显示，对于上述直肠癌患者，短程放疗后在手术前进行新辅助化疗，可能也能获得与长程放化疗相似的肿瘤结局。 Polish II研究纳入了cT4或固定cT3的直肠癌患者515例，随机分为A组261例(术前RT 5*5Gy FOLFOX4方案巩固化疗3周期)和B组254例(术前RT 50.4Gy/28f，同步推注5-Fu 325mg/m2 LV 20mg/m2 第1、5周 奥沙利铂50mg/m2 QW)，两组均在放疗结束第12周行TME手术。结果显示，急性毒副反应发生率A组低于B组，分别为75%、83%，P=0.006；3-4级毒副反应发生率分别为23%、21%，毒性相关死亡率分别为1%、3%。主要研究终点，R0切除率两组分别为77%、71%，P=0.07，pCR率两组分别为16%、12%，P=0.21。中位随访时间35个月，两组的3年OS及DFS分别为73% VS 65%(P=0.046)以及 53% VS 52%(P=0.85)， 局部复发率和远处转移率分别为22% VS 21%(P=0.82）和30% VS 27%(P=0.26)，术后并发症以及远期毒副反应发生率分别为29% VS 25% (P=0.18)以及20% VS 22%(P=0.054）。与常规长程放化疗相比，术前短程放疗联合巩固化疗可以提高生存，且患者具有更好的耐受性。 刚结束的RAPIDO研究，纳入MRI定义高危(cT4或MRF 或N2或侧方淋巴结 或EMVI )的直肠癌患者920例，随机分为长程放化疗组452例和短程放疗 新辅助化疗组468例。前组治疗方案为术前RT 50.4Gy，同步卡培他滨825mg/m2 bid化疗，放化疗结束14-16周行TME手术，术后预计Capox方案辅助化疗8周期；后组治疗方案为术前RT 5*5Gy，Capox方案新辅助化疗6周期，放疗后22-24周行TME手术。研究的主要终点为3年DFS，预计从50%提高至60%。该研究目前还在随访中，预计2020年公布研究主要结果，从初步的分析显示，新辅助化疗的依从性优于辅助化疗。 由医科院肿瘤医院放疗科牵头的、全国多中心参与的优化直肠癌术前放化疗模式（STELLAR）研究，也正在进行中。该研究以直肠系膜筋膜MRF是否受累为分层因素，计划将局部进展期直肠癌患者552例随机分为两组，标准组治疗方案为：术前RT 45-50.4Gy，同步卡培他滨每次825mg/m2， 每日2次，放化疗结束6-8周行TME手术，术后4-6周行Capox方案辅助化疗6周期；研究组治疗方案为：术前RT 5*5Gy，放疗后1周开始Capox方案新辅助化疗4周期，化疗后4-6周行TME手术，术后4-6周行Capox方案辅助化疗2周期。研究的主要观察指标为3年DFS，其他的观察指标包括OS、局部复发率、远处转移率、手术并发症及毒副反应情况等。初步结果研究组显示了较好的近期疗效。该研究预期术前短程放疗联合新辅助化疗的方法可能在提高直肠癌疗效的基础上，缩短放疗时间，节约医疗资源，有望成为将来局部进展期直肠癌治疗方案的一种新选择。
3、长程放化疗同步化疗方案的选择 上文提到了术前短程放疗联合巩固化疗，可能会成为未来局部进展期直肠癌新辅助治疗的新选择，但目前长程放化疗仍然是新辅助治疗的标准模式。同步化疗的方案选择上，NCCN指南推荐氟尿嘧啶类，包括静推5-Fu和口服卡培他滨，ESMO指南推荐连续静脉输注5-Fu或口服卡培他滨。荟萃分析显示，在放疗联合5-Fu或卡培他滨的基础上中加入奥沙利铂，可能增加特定患者的pCR率和DFS，但同时也加重了急性毒性反应。迄今共有7项III期这种联合同步化疗的临床研究。其中，STAR-01、ACCORD 12、NSABP R-04、PETACC-6等研究发现，奥沙利铂的加入未能带来近期疗效的获益，并会增加3/4级毒性反应。而德国的CAL/ARO/AIO-04研究发现加入奥沙利铂较单药5-Fu提高了pCR率(17% VS13%，P=0.038)和3年DFS(75.9%VS 71.2%，P=0.03)。我国辽宁省肿瘤医院的结果显示加入奥沙利铂较单药卡培他滨降低了3年远处转移率(16.50% VS 28.16%，P=0.045)。 由中山大学附属第六医院邓艳红教授等牵头的FORWARC研究，纳入了2011年到2015年临床II-III期、距肛缘＜12cm的直肠癌患者495例。患者随机分为三个新辅助治疗组，标准组：5-FU RT 46-50.4Gy；FOLFOX 放疗组：mFOLFOX6 RT 46-50.4Gy；FOLFOX组：mFOLFOX6化疗4-6周期。主要研究终点为DFS。目前的研究结果显示：放疗完成方面，FOLFOX 放疗组、标准组分别为90.5%、86.4%；3-4级毒副反应FOLFOX 放疗组较标准组略微增加。三组的R0切除率分别为90.2%、89.5%、91.2%；pCR率分别为14.3%、28.0%、6.1%，P=0.001；降期率分别为37.6%、57.4%、35.8%。由此提示，mFOLFOX6结合同期放疗的新辅助治疗方案与5-Fu单药结合放疗相比，具有更高的pCR率和降期率，而且毒副反应及依从性无明显改变。 基于以上几项研究得到相互矛盾的结果，且缺乏明确的长期肿瘤获益结局， NCCN指南和ESMO指南目前都不推荐将奥沙利铂常规加入基于氟尿嘧啶的长程放化疗中。
4、长程放化疗-手术间隔的选择 最佳的术前放疗与手术间期，既要在肿瘤增殖之前允许放疗充分发挥最大效应，又要使急性反应得到最大程度的消退，保证手术的安全完成。目前临床实践中，术前LCRT后一般4-12周进行手术。由于患者/术者的选择、治疗后恢复等一系列问题，手术时机上存在很大的差异。 Huntington等回顾性分析了美国国家癌症数据库(National Cancer Database, NCDB)中年龄＞18岁、接受45-50.4Gy术前放疗及根治性手术治疗的非转移性直肠癌患者6397例。结果表明，术前长程放疗与手术间隔时间大于60天，增加手术切缘阳性率(4.8% VS 6.7%，P=0.009),降低保肛率(68.9% VS 64.9%，P=0.007)和总生存率(Hazard Ratio 1.314，95%CI 1.191-1.449，P＜0.001)。因此，研究者认为过度延长手术间期可能并不可取。而Petrelli等的荟萃分析显示，术前LCRT与手术间隔超过6-8周，则显著提高pCR率(Risk Ratio 1.42，95%CI 1.19-1.68，P＜0.0001)，但OS、DFS、R0切除率、保肛率及术后并发症发生率并无获益。 两项前瞻性III期研究也针对长程放化疗后手术时机的选择进行了探索，一项北欧研究对比LCRT后6周和12周，另外一项研究对比7周和11周(GRECCAR-6研究)。前者将237例局部进展期直肠癌患者(CRM＜1mm、肿瘤邻近括约肌平面、mrT3c及以上、mrEMVI阳性)随机分为两组，放化疗-手术6周间隔组122例，放化疗-手术12周间隔组115例。初步结果显示，两组的T分期降期率分别为43%、58%，P=0.019；pCR率分别为9%、20%，P＜0.05。12周组的T分期降期率及pCR率都较6周组显著增高。研究者认为LCRT后等待12周效果更为显著，建议术前放化疗与手术间隔12周。GRECCAR-6研究纳入cT3/T4或N 的中低位直肠癌患者265例，随机分为放化疗(45-50Gy，同步卡培他滨或5-Fu化疗)-手术间隔7周或11周两组，7周组133例，11周组132例。主要研究终点为pCR率。结果显示：7周组和11周组pCR率分别为15.0%、17.4%，P=0.5983；并发症发生率11周组较7周组明显升高，32.8% VS 19.2%，P=0.0137；且11周组的高质量TME手术（直肠系膜完整切除）完成率更低，78.7% VS 90%，P =0.0156。该研究认为延长手术间期并没有增加pCR率，反而还增加了手术难度和并发症发生率，因此术前放化疗后与手术间隔仍推荐6-8周。以上研究结论并不一致，手术的最佳时间目前也并无定论，可能与以上研究的纳入标准存在差异有关，仍需要更多的证据来进一步明确放化疗后手术最佳时间的选择。
5、全程新辅助治疗模式的探索 局部进展期直肠癌最经典的治疗方案是术前新辅助放化疗 手术 术后辅助化疗，但该方案也存在着术后辅助化疗完成度欠佳、正常功能损伤大、生存无明显改善等缺点。由此一些研究者提出了一种新的治疗方案，全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy, TNT）模式，并对该模式的疗效和耐受程度进行了探索。所谓的TNT模式，是指在新辅助LCRT前/后加上术前新辅助化疗，以期达到最大化的肿瘤退缩、争取更多的患者肿瘤完全缓解达到保全器官功能的目的，此外，也有降低远地转移率提高生存率的可能。 2015年发表的TIMING研究，将II-III期直肠癌患者非随机分入四组，A组接受术前长程放化疗 6-8周后TME手术，B-D组分别在LCRT后、TME手术前接受2、4、6周期的mFOLFOX6方案新辅助化疗。结果显示：四组的pCR率分别为18%、25%、30%、38%，P=0.004；虽然B-D组的盆腔纤维化程度较A组严重，但四组的手术技术难度无明显差别。但该研究是一项II期非随机研究，需要更高级别的证据支持。 TNT-S研究纳入分析局部进展期直肠癌患者811例，308例接受了FOLFOX或CAPOX方案诱导化疗 LCRT（TNT组），320例接受了LCRT 辅助化疗（常规组），比较两组患者的治疗疗效。常规组中位随访时间40个月，TNT组中位随访时间23个月。对比常规组，TNT组接受计划奥沙利铂和5-Fu的剂量强度都更高，P值均小于0.01。治疗6个月后的完全缓解率（包括pCR和cCR）常规组为21%，TNT组为36%；12个月后的cCR率常规组为79%，TNT组为92%。但两组的无远处转移生存率并无明显差异。TNT-S研究是迄今为止关于TNT的最大研究，该研究为直肠癌治疗的NCCN指南提供了一种新的治疗选择。TNT是一项有潜力的治疗策略，能提高全身化疗的依从性，获得更高的临床和病理反应率，对于为了保肛而选择不手术（等待观察）的患者，TNT的治疗策略或许更能获益。但该研究是一项回顾性研究，患者的随访时间相对较短，对于选择非手术的患者仍然需要更长时间的随访观察。
6、新辅助治疗后非手术治疗或局部切除 TME手术作为直肠癌治疗的标准术式，也存在相对较高的术后并发症及器官功能损伤风险。SCPRT或LCRT后12周进行评估，有约10-40%的患者可以获得临床完全缓解。有报告称接受标准化LCRT治疗且应用非手术策略的特定患者能获得良好的肿瘤和功能结局，目前需要更多大样本前瞻性对照研究来验证非手术治疗或局部切除等治疗策略的可行性。 北京大学肿瘤医院开展的“直肠癌新辅助治疗后达到cCR的患者‘Wait and Watch’治疗策略可行性”的前瞻性研究，根据患者意愿将新辅助治疗后达到cCR的直肠癌患者，分为手术组和非手术组(等待观察组)，目前的研究结果显示两组的DFS无显著差异(90.9% VS 73.1%，P＞0.05)。 而最近的一项III期随机研究GRECCAR 2研究，则对比了T2-3N0-1低位直肠癌新辅助LCRT疗效好的患者行局部切除术或TME手术的优劣。该研究纳入 T2-3、距肛缘≤8cm、肿瘤≤4cm、淋巴结0-3个且≤8mm的直肠癌患者，接受RT 50Gy/25f/5w同步卡培他滨的新辅助治疗方案。疗效差（瘢痕＞2cm）者行TME手术，疗效好（瘢痕≤2cm）随机分为两组，A组行局部切除术，B组行TME 手术，A组中ypT0-1且R0切除的患者进入随访，而ypT2-3或R1切除的患者再行TME手术。研究结果显示，局部切除术组对比TME手术组，两组的3年DFS(78.3% VS 76.1%)、OS(91.9% VS 91.5)、局部复发率(5% VS 6%)和远处转移率(12% VS 17%)都没有统计学差异。远期毒副反应或术后并发症发生率方面，局部切除术组最低，局部切除 TME组最高，P值有统计学意义。因为部分患者局部切除术后又接受了TME手术，导致术后并发症增加，因此局部切除术整体并不优于TME手术。尽管如此，该研究也提供了更多的思路和可能性，对于T2-3体积小(≤4cm)直肠癌可以考虑器官保留，但是为了避免局部切除后再行TME手术，更为特定的人群才可能从中获益，正在进行的GRECCAR 12研究将进行进一步探索。
此外，今年更新的ESMO直肠癌临床实践指南也对局部进展期直肠癌的放疗策略进行了调整，部分结论是基于前文提及的各项临床研究得出，在此笔者不再赘述。 直肠癌的术后放疗 相比较于直肠癌的术后RT或CRT，术前RT或CRT的肿瘤结局更好。传统上，对于所有pT3-4或pN 的直肠癌患者，给予术后CRT。今年更新的ESMO直肠癌临床实践指南将术后CRT的适应症分为“充分且必要”、“充分”、“边缘充分”及“不充分也不必要”四类。认为对于手术后存在不良组织病理学特征，如CRM阳性、肿瘤区域穿孔、直肠系膜不完全切除、淋巴结或淋巴结外种植且包膜外扩散邻近MRF，或者未行术前放（化）疗而存在局部复发高风险因素，可以选择性采用术后CRT。但是对于pT1/pT2、pT3、CRM＞2mm、腹膜反折上方的pT4a、pN1、TME质量好/系膜光滑完整的情况，不推荐术后CRT(归为“不充分也不必要”类)。 结语 直肠癌尤其是局部进展期直肠癌的放射治疗，在目前规范和标准的基础上，也迎来了“百家争鸣、百家齐放”的学术热潮。我们期待，更多更好更严谨的研究，为未来直肠癌的精准化个体化治疗提供更多的方向和选择。  内容整理 石晨 北京大学肿瘤医院医师 放射肿瘤治疗学频道 了解放疗学术前沿 关注最新会议内容 关注 编辑：李晓颖 谢木 |
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