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局部直肠癌和中底位直肠癌需基于规范化治疗，然后逐步进入个体化治疗。目前虽然对于胃肠道肿瘤或其他肿瘤，分子靶向或分子病理学没有给我们太多指导，但在欧洲，核磁可以将肿瘤的TN分期分的非常细化，尤其是T分期。在此指导下，我们可以对不同类型、不同情况的直肠癌进行分类，对每个类别进行对应的临床研究和治疗，如放化疗是在治疗前还是治疗后，以何种方式进行组合？根据近几年的研究，不管是否可以手术切除，术前、术后放化疗对中低位局部II、III期都是标准的治疗方案。  
术前同步放化疗vs术后同步放化疗
术前短疗程RT vs 选择性术后同步放化疗
术前同步放化疗 vs 术后同步放化疗
术前同步放化疗 vs 术前放疗 2016年NCCN指南中，长程同步放化疗（卡培他滨/持续FU灌注/滴注）和短程放疗（非T4）也作为推荐。欧洲的ESMO指南在规范化的基础上更加个体化，根据mrT分期、部位、MRF是否受侵，分为上中段、中下段和超低位。不同类型中根据危险度进行手术，术前做5X5或长程同步放化疗。 这些都是基于2000年左右到现在的6项随机分组研究，有些研究还在进行，还不是一个非常确定的答案。 直肠癌术前放化疗的两种模式 目前，直肠癌术前放化疗主要为两种模式：一是美国模式，中国也是这种模式，也就是长程同步放化疗，是在5个星期把整体放疗结束，然后到6-8周进行手术；二是北欧模式，这是比较早进行的，也就是5GyX5短程放疗，然后立刻手术。短程放疗是指一个星期之内每天放5Gy，然后下周一到五之间立刻做全直肠系膜切除术（TME）。这种方式是在北欧、中欧进行实践。这两种模式在剂量上，5GyX5次（25Gy）=2GyX16次（32Gy）。2Gy是因为首先要打击肿瘤，然后在打击正常组织的时候能让正常组织有一个修复时间，这样在同样剂量下，肿瘤的损失会大一些，正常组织能恢复好一点。放疗时要打击肿瘤，所以剂量要高、足、准，但还要保护周围正常组织。 这两种模式实际上都是标准模式，但是其侧重的目标人群不同。在2000年以后，欧洲有6项随机分组研究一步一步对比这两种模式。 在对比短程放疗和长程放化疗的研究中，瑞典、荷兰和英国都有研究，其中经典的是由瑞典和荷兰进行。瑞典研究和荷兰研究缺陷是两个研究都没有使用核磁或腔内超声进行界定TN分期，基本靠临床检查和CT图像，而且包括上段达和I期直肠癌，这与我们目前标准方案的研究对象、受试人群不一样。研究结果显示，局部疗效、长期疗效都有获益，尤其是局部疗效，在两组超过1000大的病例数，都能有明显的获益。在瑞典研究组，手术是在九十年代开始，2013年的随访结果显示不仅是局部疗效获益，而且长期的与肿瘤相关的生存率都有获益。荷兰研究是接近2000年的时候开始，TME在20世纪末的荷兰已经是一个标准术式，所以在术式规范以后，只有局部获益，没有生存获益。两项研究包含了不同的危险情况，对于I期患者，虽有获益，但是在手术规范以后获益的绝对数字非常低；对于上段直肠癌，对于可手术切除的偏早中期患者，局部疗效在非TME时代和TME时代都没有统计学差异；获益最多的是II、III期直肠癌，以及离肛门0-10cm的中低位的直肠癌。 第二阶段EORTC研究、法国研究和德国研究对比了美国长程放化疗和手术。这三个研究的研究对象与之前的不同，选择的是局部晚期中低位直肠癌，分析相对较晚，而且病变部位较低一点。术前长程五个星期的同步放化疗较术前或术后单纯放疗对局部晚期的降期作用和pCR的提高有明显作用，而且对局部复发率的控制有明显作用。如果术前同步放化疗，然后6-8周进行手术，局部复发率都很低，在10%以下，但是10年生存获益都没有统计学差异。对于局部中低位直肠癌，术前同步放化疗，然后6-8周进行手术对于降期或者局部控制都是有较好疗效，但是OS并没有显著提高。 除此之外，2000年之前的波兰研究和2012年澳大利亚研究针对可手术切除的II/III期直肠癌进行比较。澳大利亚研究运用核磁，所以就是针对T3，波兰研究没有使用核磁或腔内超声，T的分期主要靠临床医生判断。波兰研究的终点是保肛率，但是结果显示保肛率没有统计学差异。对于pCR，5X5Gy组很低，几乎为零，而长程放化疗组为16%；长程放化疗组的CRM环周切缘率较低；5X5Gy的急性反应率较低。澳大利亚研究中位随访5.9年，其结果显示，5X5Gy组的急性反应率很低，这与波兰研究相同；两组的3年局部复发率都较低。这两项研究都有的局限是对比差异都非常小，检验效能较低。波兰研究进行的较早，是否保肛取决于手术承诺，同步放化疗依从性较差，辅助化疗不平衡，另外没有中心质控，研究质量不能保证，还有就是T的分期不准确。澳大利亚研究虽然有核磁，但是并非强制，所以研究质量有瑕疵，而且缺少MRF信息，缺少TME,CRM信息，最后是肿瘤部位不平衡，在短程放疗组的位置更低一些。两组研究的得出结论，短程放疗组的急性毒性更少，由于设备有限所以这种治疗方式对患者以及放射科更方便，而且费用更低；长程放化疗虽急性毒性高一些，但是降期效果更好，手术并发症更少，与化疗联合更安全。 这些研究表明，无论是5X5Gy短期放疗还是长程放化疗都比手术疗效好，但是两者之间没有统计学差异。 对于5X5Gy当前研究有：对于cT1-3，对比5X5Gy立即手术和延迟手术；对于cT2-3低位，5X5Gy随后延迟对缓解患者的局部切除；对于高危或M1，5X5Gy随后联合化疗+延迟手术。 StockholmIII研究入组标准是临床可切除RC（离肛缘<15cm）。随机分为三组，第一组是自创的5X5Gy后1周进行TME，第二组是5X5Gy后，由于各种原因导致延迟4-8周才进行TME，第三组是25X2Gy后4-8周进行TME。入组300例患者的结果显示，对比三组的术后并发症、再次手术和吻合口瘘的发生率，延迟手术的效果更好。第二次入组500例以后，5X5Gy立刻手术的降期效果不好，但是延迟手术对于降期可能会有一定优势。但是Stockholm III研究关于疗效的最终报告还没有出现，非常期待第二组的结果可以胜出，至少和第三组相当，这样医院就可以同样的时间治疗更多的患者。 研究对象是cT1-2/3，低位直肠癌，n=64。患者接受5X5Gy+4Gy推量，之后进行4-8周观察，然后进行局部切除。结果显示，降期T0-1的为67%，而且2年局部复发率为12%。虽然随访时间较短，但是这是一个值得期待的结果。 研究对象为cT x M1，接受5X5Gy，进行6周期CAPOX+贝伐珠单抗治疗，然后进行手术。入组数为50，结果显示pCR为26%，由于可能存在肝转移，所以肝、直肠切除以后，根治/所有肿瘤灶消融（R0）率为72%。 这个研究是第一个开创性的研究，针对的是高危的、复发的或不可切除的T4情况。研究中随机分为两组，一组进行长程标准放化疗然后手术，另一组进行5X5Gy，然后进行3个周期的FOLFOX方案的治疗，然后进行手术。主要重点：R0切除率（75%改善至85%）。入组需要540例患者。 波兰研究进行了一个计划性II期分析，首先计划性分析100例。由于缺少经验，这个研究主要关注5X5Gy序贯新辅助化疗的不良反应。总体而言，不良反应都是在放化疗间歇期或新辅助化疗期间。对于放化疗完成情况，两组的放化疗的依从性非常好。 今年ASCO GI上报告了全部540例入组后的报告，总体而言，入组患者分期较晚，而且是以中低位为主；两组3-4级不良反应情况差不多，严重不良反应发生率较低，5X5Gy然后化疗比同步放化疗的1-2级不良反应较低；对于放化疗的依从性，两组的依从性都很有，尤其是放疗；对于术后并发症，5X5Gy然后化疗与标准方案结果类似；对于R0切除率，两组结果类似；实验组3年总生存率优于对照组。 研究得出结论，新的5X5Gy序贯化疗的方式比术前标准长程放化疗毒性反应低，而且短期随访期内，总生存率获益。 这是荷兰发起的一项研究，针对的是更晚期的患者，cT4或MRF+或N2或侧方N+或EMVI+。研究随机分为两组，一组长程标准放化疗然后手术，最后加上CAPOX治疗，另一组也是进行5X5Gy，随后6个周期的CAPOX治疗，然后进行手术。 这是中国医学科学院肿瘤医院联合中山肿瘤防治中心、复旦大学肿瘤医院等进行的多中心随机对照研究。这一研究针对的是中低位，可手术切除，病变下界距肛缘≦10cm，MRI分层cT3-4 N0或cT2-4 N+M0。这一研究2015年2月立项，在2015年3月3日至2916年3月3日共入组102例患者，研究组52例，标准组50例。该研究与RAPIDO研究分组类似，在第二组后加入CAPOX治疗。由于对5X5Gy缺少经验，所以统计方法为非劣性。 在100例的时候进行计划性的II期分析。核磁T分期中，T3占80%以上，直肠系膜受侵占20-30%，可以手术切除但部分分期偏晚。从目前完成新辅助放化疗的78例来看，放疗中中断、新辅助同步化疗中断比例都很低，标准组术前同步放化疗足量完成率达到92.1%，耐受性很好，研究组短程放疗+新辅助化疗足量完成率达到85%，超过预测，可靠性良好。从放化疗毒性反应来看，一半的病人只有1-2级反应，这还有可能是肿瘤没有消退造成，不一定是5X5Gy造成；进入短程放疗和化疗间歇期货新辅助化疗期间，部分患者转为3-4级；在整个新辅助治疗期间，研究组的3-4级不良反应率只有20%，标准长程组不到10%，都是较低水平，耐受较好。新辅助治疗期间III/IV及毒副反应主要是腹泻，还有一些骨髓抑制。研究中共43人做了手术，目前来看，研究组的RO切除率95%，高于标准组82.6%，但是由于患者树立教授，所以还不足以下结论；在研究组可评估患者14例的时候，pCR达到了50%，但是到了现在20例，pCR减低到35%，所以很有可能最后500多例入组后，pCR率还会降低；手术时间、术中出血、手术后恢复、手术至出院的天数方面，两组目前没有差异；手术之后30天内出现出血、吻合口瘘等术后并发症的情况，两组之间目前也没有差异。对于术后辅助治疗情况，两组完成术后化疗的比例都较低，等待或正在术后治疗的比较较高，所以可能要面临的问题是，全新辅助化疗到底是否可行？ 当前对于长程放化疗±新辅助化疗的研究有：对于cT3-4 M0，进行CRT:5-FU+奥沙利铂或靶向药物；对于cT3-4 M0，进行CRT+观察等待（cCR患者）；对于cT3-4 M0，采用TNT策略：CRT，诱导化疗，延迟手术。 研究对患者进行随机分组，两组分别先化疗后放疗，或先放疗后化疗，之后后用核磁进行重新分期，判断为cCR的患者采用非手术治疗，进行观察，非cCR患者进行TME治疗。 直肠癌108例随机分为两组，一组新辅助化疗+同步放化疗+手术，另一组同步放化疗+手术+新辅助化疗，两组只是改变手术和放化疗的顺序，其他相同。无论是2010年还是2015年发表的文章，两组的疗效都没有差异。研究提示，把术后的化疗放到手术之前、放疗之前或之后，强度非常高，依从性也非常好，比标准方案中将化疗放到术后要好得多。2015年已经进行了5年随访，但是仍然没有得出疗效上的差异，但总体而言，复发和转移率较低。 2015NCCN指南源引了这一研究文章，对于将化疗和放疗都放到手术之前进行了回顾性分析。结果得到了很好的pCR率和cCR率，R0切除率100%。 这一研究的目的，第一是比较新辅助化疗+术前同步放化疗+手术与新辅助化疗+手术的效果，第二是对比LV2FU与mFOLFOX6新辅助/同步化疗方案是否有差异。 这是一项非盲非随机的多中心研究。标准方案是在同步放化疗之后要休息6-8周，然后进行手术。这一研究是探讨在休息期间加入不同化疗方案是否可行。研究要解决的两个问题是：随着放疗时间的延长，盆腔纤维化加重，延长3个月再手术，纤维化是不是导致手术无法进行？随着化疗强度的增加，疗效是否会增强？ 德国CAO/ARO/AIO-12研究（随机II期）也是针对放疗化疗和手术顺序进行的研究。除此之外还有大量新辅助放化疗模式的II、III期研究。金教授相信在未来的5到10年，这些眼界结果就会出来，可以对直肠癌进行危险度分期以后，针对不同危险度进行合适合理的个体化治疗。 |
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来自： vvvvvvvrrr > 《直肠癌新辅助》
