可切除的进展期结直肠癌围手术期治疗专家共识（2019）（中）

作者：中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会

文章来源：中华胃肠外科杂志, 2019,22(8) 

【临床问题讨论】

CQ2.1：短程放疗应用于局部进展期直肠癌新辅助治疗的适应证？

多个临床研究比较短程放疗和长程放化疗，结果显示，短程放疗肿瘤退缩不如长程放化疗，但两者局部复发和生存差异无统计学意义，因此短程放疗可作为中低危直肠癌（T₃N_0~1期且MRF阴性）患者的一个新辅助治疗选择。

而对于有高危因素患者（肿瘤体积大、MRF阳性、T₄期、N₂期），建议选择对肿瘤退缩更好的长程放化疗。此外，保肛困难的低位直肠癌，长程放疗后肿瘤完全缓解的概率较高，后续可以尝试等待观察的策略，因此也不推荐短程放疗。

对于这个问题（附录RQ4），讨论专家投票结果显示，32.6%的专家认为可任意选择短程或长程放疗，55.8%的专家认为T₃N₁期、且MRF阴性的直肠癌可以选择短程放疗，其他适应证选择均未得到超过半数专家的同意。讨论专家投票结果提示，短程放疗的应用指征目前无法达成专家意见的高度一致。

基于以上讨论，本共识无法对短程放疗的应用指征给予明确的推荐，仅对于哪些患者适合长程放疗给予了推荐。CQ2.2：直肠癌新辅助长程放疗同步化疗的方案选择？

多项三期临床研究和荟萃分析发现，术前长程放疗联合5-FU与单纯放疗相比，增加病理完全缓解率（pCR）和局部控制率，对生存无明显影响。多个临床研究比较口服卡培他滨片与静脉5-FU疗效差异，发现卡培他滨非劣于5-FU。因此，目前放疗同期联合卡培他滨或5-FU都作为推荐。

国际上5项三期临床研究探索放疗联合5-FU/卡培他滨基础上加入奥沙利铂是否会带来进一步获益。4项研究结果显示，加入奥沙利铂并未增加pCR；只有德国CAO/ARO/AIO-04研究发现，加入奥沙利铂可以增加pCR（17%比13%，P=0.038）。中国FOWARC研究也发现，加入奥沙利铂可以提高pCR（14.3%比28%，P=0.005）。由于更多的研究未能证实奥沙利铂的获益，因此，国际上并不推荐奥沙利铂常规加入5-FU/卡培他滨联合放疗中。

氟尿嘧啶类加上伊立替康应用于同步放化疗的几项研究提示，有增加肿瘤退缩，但都是小样本二期研究，并未得到三期临床研究正式报告的证实。以往德国二期研究提示，直肠癌新辅助放疗期间每周60 mg伊立替康同步化疗，共行4次，pCR为35%。复旦大学附属肿瘤医院CINCLARE全国多中心三期临床研究在2019年ASCO年会的报道提示，加入伊立替康可以将pCR从单药卡培他滨组的17.5%提高到33.8%。

多项二期临床研究探索西妥昔单抗、帕尼单抗、贝伐单抗加入直肠癌新辅助放化疗中，部分研究发现，可增加肿瘤退缩；但部分研究未发现有获益。然而，这些药物加入的获益与否均未得到三期临床研究的证实。目前，除临床研究外，不推荐上述药物常规加入局部进展期直肠癌术前新辅助放化疗中。

CQ2.3：直肠癌新辅助长程放疗后，间隔多久进行手术合适？

美国NCCN指南推荐，新辅助长程放疗结束后5~12周进行直肠癌手术。然而，进一步细分为5~8周和8~12周哪个间隔期更为合适，目前尚无定论。有研究显示，新辅助放化疗后间隔期>8周再手术，能够增加肿瘤退缩和pCR。

对于这个问题（附录RQ5），专家投票结果显示，60.5%的专家认为新辅助长程放疗后8~12周手术最佳，23.3%的专家认为5~8周更佳，还有14.0%的专家认为两者无明显差别。专家中仅2.3%认为12周以上更佳。

专家投票结果提示，专家意见高度一致认为，新辅助长程放疗后手术间隔时间不应该超过12周；然而对于5~8周还是8~12周更加适合，无法达成专家意见的高度一致。

基于以上讨论，本共识推荐直肠癌新辅助长程放疗后，间隔5~12周进行手术。

CQ2.4：未接受新辅助放疗，术后病理分期为pT₃N₀M₀的直肠癌是否应接受术后辅助放疗？

研究显示，T₃N₀M₀直肠癌患者异质性较大。低分化、直肠系膜浸润>2 mm和脉管侵犯是T₃N₀M₀直肠癌的复发高危因素。不伴高危因素的T₃N₀直肠癌术后10年局部复发率为5%，伴高危因素的患者则为30%。因此，对于合并复发高危因素的T₃N₀直肠癌，推荐术后辅助放疗，而无高危因素的患者可以选择观察。

CQ2.5：经肛局部切除的pT₁、合并高危因素的低位Ⅰ期直肠癌，建议补充根治性手术还是局部切除术后联合放化疗？

有荟萃分析发现，局部切除后病理为pT₁的直肠癌，行放化疗后局部复发率为10%，行根治性切除术患者局部复发率为6%。因此，建议补充放化疗作为根治性切除之外的第二种选择。本共识推荐，对于经肛局部切除的pT₁、合并高危因素的低位Ⅰ期直肠癌，优先推荐补充根治性手术；对于保肛手术困难、但保肛意愿强烈的患者，也可以考虑局部切除术后联合放化疗。

CQ2.6：直肠癌术后辅助放化疗的放疗和化疗顺序安排？

低位直肠癌如果行腹会阴联合切除术，由于会阴部手术创面较大，愈合通常需要1~2个月左右的时间，如果行保肛手术，术后直肠吻合口漏的并发症风险较高，而放疗可能对手术创面、吻合口的愈合产生影响。为了兼顾疗效和安全性，通常建议术后辅助盆腔放疗在手术后3个月以内，伤口、吻合口基本愈合以后开始。因此，直肠癌辅助治疗建议术后先予1~2周期辅助化疗，序贯辅助放化疗和剩余周期的辅助化疗，这也是多数直肠癌术后辅助放化疗临床研究采用的方案。

三、初始可切除的结直肠癌肝转移

初始可切除的结直肠癌肝转移标准治疗模式为'肝转移癌R₀切除术+围手术期辅助化疗'。推荐进行复发危险度评分（clinical risk score，CRS）以指导围手术期化疗的选择。

CRS评估包括5个参数：原发肿瘤区域淋巴结转移、同时性转移或异时性转移距原发灶切除手术时间<12个月、肝转移肿瘤数量>1个、肝转移肿瘤最大直径>5 cm和肝转移治疗前癌胚抗原水平>200 μg/L。每个项目阳性为1分，阴性为0分。5个参数分数相加得到总和。总分为0~2分为低复发风险，3~5分为高复发风险。

（一）术前新辅助系统性化疗

1．术前新辅助系统性化疗的适应证：

低复发风险患者（CRS 0~2分），可以直接进行肝转移癌R₀切除术，术后辅助系统性化疗。高复发风险患者（CRS 3~5分），推荐术前新辅助化疗+肝转移癌手术切除+术后辅助系统性化疗。

2．术前新辅助系统性化疗的方案和疗程：

首选奥沙利铂为基础的方案（FOLFOX/CapeOX），也可选择伊立替康为基础的方案（FOLFIRI）。既往末次含奥沙利铂系统性化疗与肝转移诊断间隔12个月以内者、或2度及以上外周神经毒性未完全缓解者，可以考虑直接手术或新辅助化疗（优先选择FOLFIRI方案）。参照CQ3.1。新辅助化疗疗程建议≤3个月，每1~2个月进行影像学疗效评价。参照CQ3.2。

（二）术后辅助系统性化疗

1．辅助系统性化疗的适应证：

无论是否接受新辅助化疗，肝转移癌手术切除后通常推荐术后辅助系统性化疗。以下几种情况可以考虑不做术后辅助化疗：

（1）异时性单发肝转移癌，最大径≤2 cm，未合并复发高危因素。

（2）异时性肝转移癌，既往接受含奥沙利铂的系统性化疗，并且末次治疗与肝转移诊断间隔12个月以内者。

2．术后辅助系统性化疗方案和疗程（参照CQ3.3）：

（1）术前未接受新辅助化疗者：术后辅助化疗首选奥沙利铂为基础的方案（FOLFOX/CapeOX），也可采用5-FU/LV或卡培他滨方案。疗程为6个月。

（2）术前接受新辅助化疗者：术后辅助化疗首选奥沙利铂为基础的方案（FOLFOX/CapeOX），也可采用5-FU/LV或卡培他滨方案。术前和术后辅助化疗的疗程总和为6个月。如新辅助化疗期间肿瘤无进展，术后辅助化疗方案可以同术前化疗方案或FOLFOX/CapeOX；如新辅助化疗期间肿瘤进展，术后化疗方案可以改为其他方案，或者观察。

3．肝转移癌术后不常规推荐辅助肝动脉灌注化疗，参照CQ3.4。

4．局部进展期中低位直肠癌合并同时性肝转移，可以考虑联合直肠癌的新辅助放疗。

【临床问题讨论】

CQ3.1：肝转移癌术前新辅助化疗方案选择？

可切除肝转移癌术前新辅助化疗的目的不在于转化，而在于获得生存的益处，需兼顾治疗的有效性和不良反应。目前，推荐奥沙利铂或伊立替康为基础的两药化疗方案。这些方案对于晚期结直肠癌的疗效均得到大量研究的证实，因此均可应用于肝转移癌的新辅助化疗。

奥沙利铂为基础的两药化疗方案在Ⅲ期结肠癌辅助化疗中具有确凿的生存获益，EORTC 40983研究采用的方案也是FOLFOX方案。因此，奥沙利铂为基础的两药化疗方案在结直肠癌肝转移新辅助化疗中的应用更为广泛。

目前，尚无贝伐单抗应用于可切除肝转移癌的围手术期辅助治疗的研究数据；NEW EPOC研究显示，联合西妥昔单抗新辅助治疗对于可切除肝转移癌没有生存获益。

对于这个问题（附录RQ6），专家投票结果显示，46.5%的专家认为，针对原发癌切除术后末次辅助化疗（奥沙利铂为基础的两药方案）与肝转移诊断间隔12个月以上的患者，采用奥沙利铂或伊立替康为基础的两药化疗无明显差别；另外39.5%的专家优先选择奥沙利铂为基础的两药化疗方案；14.0%的专家优先选择伊立替康为基础的两药化疗方案。结果提示，对于推荐哪种方案为更佳的方案，专家无法达成意见一致。

基于以上讨论，本共识推荐，对于可切除的异时性肝转移癌，新辅助化疗方案的选择应考虑既往的系统性化疗情况：

（1）原发癌切除术后仅行氟尿嘧啶类单药辅助化疗、或原发癌切除术后未行辅助化疗的患者，建议两药联合化疗方案进行肝转移癌的新辅助化疗，优先选择奥沙利铂为基础的两药化疗方案；

（2）原发癌切除术后末次辅助化疗（奥沙利铂为基础的两药方案）与肝转移诊断间隔12个月以上，可考虑原来奥沙利铂为基础的两药方案方案、或更换为FOLFIRI方案进行肝转移癌新辅助化疗；

（3）原发癌切除术后末次辅助化疗（奥沙利铂为基础的两药方案）与肝转移诊断间隔12个月以内，可以考虑直接行肝转移癌手术切除、或选择FOLFIRI作为肝转移癌的新辅助化疗方案。CQ3.2肝转移新辅助化疗的疗程？

有研究显示，新辅助化疗疗程超过3个月，肝切除术后肝功能不全的并发症风险显著增加。为了减少奥沙利铂或伊立替康新辅助化疗导致的肝血窦损伤、或脂肪性肝炎的潜在风险，新辅助化疗的疗程一般不建议超过3个月。