临床危险评分体系对结直肠癌肝转移患者预后的预测意义

北大肿瘤肝胆外一

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金克敏

北京大学肿瘤医院

肝胆胰外一科主治医师

出诊时间：

周一下午

背景

       在结直肠癌的发生发展过程中，约有50％的患者会发生同时性或异时性肝转移，其中约 20％ ～35％患者的远处转移仅局限于肝脏 ，因此肝转移灶切除已经成为结直肠癌肝转移患者治疗的主要手段。 有研究显示，结直肠癌肝转移患者肝切除术后的5年生存率可达28％ ～58％，约有20％的患者可获治愈。 但仍有部分患者术后很快出现肝内复发或远处转移，生存时间延长不明显。 为准确选择合适的患者进行手术，以使手术患者的生存获益最大化，国际上有很多学者提出了不同的临床评分体系作为手术患者的选择参考，其中应用最为广泛的为临床危险评分（Clinical Risk Score，CRS）体系。目前，国内尚罕见CRS体系在临床中应用价值的相关报道。 本研究中，我们通过回顾性分析验证CRS体系对结直肠癌肝转移患者预后的预测价值，现将结果报告如下。

对象及方法

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基本信息

回顾分析了2000年1月至2014年8月在北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科行肝切除的310例结直肠癌肝转移患者的临床病理资料，随访至2014年8月31日。7例患者失访，9例患者CRS资料不全，最终294例患者纳入本研究。其中男性169例（57.5％），女性125例（42.5％）；年龄21-83岁，中位年龄57岁。其中163例（55.4％）患者的原发灶位于结肠，129例（42.9％）位于直肠，2例（0.7％）为结肠、直肠双原发。 同时性肝转移136例（46.3％），异时性肝转移158例（53.7％）。122例接受术前化疗，57例接受术前靶向治疗。173 例（58.8％）患者的肝转移灶分布于左半肝或右半肝内，121例（41.2％）患者的肝转移灶左、右肝均有分布。97例（33％） 患者接受超过 2个肝段以上的肝切除，197例（67％） 患者肝切除范围为2个肝段及以下。 全组患者的中位肝转移灶最大径为3cm，其中58例（19.7％）患者肝转移灶最大径＞5cm。 中位肝转移灶数目为2个，其中139例（47.3％）为单发病灶。 术后54例（18.4％）患者未行辅助化疗；188例（63.9％）患者进行了辅助化疗，其中153例患者采用XELOX/FOLFOX 方案或卡培他滨单药，35例患者因术前 FOLFIRI方案有效，术后继续使用原方案化疗；不详52例。

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FONG-CRS评分

       以下5项每项各计1分：（１）CEA＞200ng/ml；（２）肝转移发生在原发灶发现12个月内；（３）原发灶淋巴结转移；（４）肝转移灶最大径＞5cm；（５）肝转移灶＞1个。 根据每例患者的得分情况将患者分为 0（12 例）、1（56 例）、2（103例）、3（96例）、4（25例）、5（2例）分共 6个组。 按照文献的标准，将患者分为低危（0-2 分） 组（171 例）和高危（3-5 分）组（123 例）。

结果

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全组患者的生存时间和无病生存时间

       294例结直肠癌肝转移患者接受肝切除术，随访时间为2-129 个月，中位随访时间为 19个月。294例患者的中位生存时间和中位无病生存时间分别为35个月和11个月，术后1、3、5 年生存率分别为89％、49％和 35.7％，术后1、3、5 年无病生存率分别为47.2％、22.2％和 18.2％。

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 不同 ＣＲＳ 患者的生存时间和无病生存时间

       CRS 0、1、2、3、4、5 分患者的中位生存时间分别为64、59、33、35、17 和 15 个月，差异有统计学意义（P=0.002，图 1）；中位无病生存时间分别为 16、19、13、10、4、6 个月，差异亦有统计学意义（P＜0.001，图 2）。

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 高危组和低位组患者的生存时间和无病生存时间

        低危组和高危组患者的中位生存时间分别为 44 和 33月，差异有统计学意义（P＝ 0.022，图3）；低危组和高危组患者的中位无病生存时间分别为15和8个月，差异有统计学意义（P＜0.001，图 4）。

讨论

         约 15％ —25％的结直肠癌患者会发生同时性肝转移，而在病程中另外约 25％的患者会发生异时性肝转移，且肝转移往往是很多结直肠癌患者的唯一转移靶器官。 因此，手术切除肝转移灶是非常有效的治疗手段。 临床研究结果也显示，肝转移灶切除后患者的中位生存时间可以达到40个月左右，5年生存率可以达到 28％—58％，且有20％的患者生存时间有望超过10 年。 手术切除治疗的效果明显好于姑息化疗和靶向治疗。

       手术切除虽然可以使结直肠癌肝转移患者整体获益，但由于肿瘤的异质性，虽然技术上有些患者肿瘤可切除，但从肿瘤学上看，这部分患者接受肝切除后很快即发生肝内复发或肝外转移，因此有必要为这部分手术治疗效果不佳的患者制订不同的治疗策略。 近年来，很多学者根据单中心或多中心回顾性研究提出了不同的临床评分体系来定义这部分患者，取得了很好的效果。 其中应用最广泛的是CRS系统。 FONG 等回顾性分析了1985—1998 年间1001例接受肝切除的结直肠癌肝转移患者的临床病理资料，结果显示，以下5个因素与患者预后密切相关：（１）原发灶淋巴结转移；（２）肝转移出现时间在原发灶发现12个月内；（３）肝转移灶＞1个；（４）肝转移灶最大径＞5cm；（５）血清 CEA水平＞200ng/ml。以上每项赋值为1分，分值越高，患者预后越差。CRS体系的预测价值也得到了一些国外研究的证实，但目前国内尚缺乏相关研究验证CRS体系的预后意义。

       本研究中，我们回顾性分析了我院收治的294例接受肝切除的结直肠癌肝转移患者的临床病理资料，按照CRS体系进行评分，并分析了不同分值患者的预后。 结果显示，全组294例患者的中位生存时间和中位无病生存时间分别为35和11个月，术后1、3、5 年生存率分别为89％、49％和 35.7％，术后1、3、5 年无病生存率分别为47.2％、22.2％和 18.2％。  将患者按照 CRS 分为0、1、2、3、4、5 分共6组患者，中位生存时间分别为64、59、33、35、17 和 15 个月，差异有统计学意义；中位无病生存时间分别为 16、19、13、10、4、6 个月，差异亦有统计学意义。 而根据CRS 体系，将患者分为低危（0-2分）和高危（3-5分）组，低危组和高危组患者的中位生存时间分别为 44 和 33月，差异有统计学意义；低危组和高危组患者的中位无病生存时间分别为15和8个月，差异有统计学意义。虽然本研究中，我们证实了 CRS 体系在结直肠癌肝转移患者中的预后价值。 但CRS体系仍有很多局限性。 就本研究而言，将CEA水平以200ng/ml 作为分界线，只有13例患者（4.4％）的 CEA＞200ng/ml，因此对统计效能也会产生一定的影响。 亦提示 CRS体系并不一定适用于所有的患者，因此CRS 体系在临床应用中还需根据情况适当改进。

       随着术前化疗和靶向治疗的应用，部分初始不可切除的结直肠癌肝转移患者经转化治疗后变为可切除；而且目前部分可切除结直肠癌肝转移患者亦开始接受术前化疗，因此会使化疗前后 CRS 评分发生变化，肿瘤大小可能会变小，肿瘤数目可能会变少，CEA 水平也可能会出现下降。 有研究证实，化疗后 CRS 评分下降的患者预后优于CRS  无变化者 。

        对于 CRS  3-5分的患者，术后中位生存时间和中位无病生存时间均较短。 但本研究中，高危组患者的中位生存时间达到33个月，可能与新的化疗药物、靶向治疗药物和灌注化疗等的应用有关，也可能与本研究病例数较少有关。 通常情况下，CRS  3-5分的患者，预后一般较差，术后 1 年内绝大多数患者会出现复发，因此对于这部分患者，不建议手术治疗。 我们建议，对于CRS 高危的患者，先行术前化疗，如果化疗后肿瘤得到控制，再行手术治疗，可获得满意效果。 但是如果术前化疗效果欠佳，手术应慎重考虑。
       值得注意的是，结直肠癌肝转移患者的术后生存时间可能与诸多因素有关，尤其是术后辅助化疗的应用。 本组有188例患者进行了术后辅助化疗，54 例患者未行术后辅助化疗，52例患者术后辅助化疗资料不详。 对CRS 低危组和高危组患者的辅助化疗情况进一步分析显示，低危组和高危组分别有80％（108 ／ 135）和74.8％（80／107） 的患者进行了术后辅助化疗，差异并无统计学意义（P＝ 0.331）；另外，本组 81.4％（153 ／188）的患者术后辅助化疗方案为XELOX／FOLFOX 方案或卡培他滨单药，因此可以认为，术后辅助化疗对 ＣＲＳ 低危和高危组患者预后的影响基本一致。 但围手术期化疗对结直肠癌肝转移患者的预后是否会产生影响目前尚无定论。
        Nordlinger等的研究结果显示，围手术期化疗较单纯手术并不能延长结直肠癌肝转移患者术后的总生存时间，而仅仅可延长患者的无病生存时间。 进一步分析的结果显示，该研究中大多数患者为CRS 低危的单发肝转移灶者。 因此，对于CRS 低危组患者是否进行围手术期化疗尚值得商榷；而对于CRS 高危组患者的术后化疗目前尚缺乏高级别证据予以否定，仍建议术后应辅助化疗，以提高疗效。

结论

      CRS体系可以预测结直肠癌肝转移患者肝切除术后的复发和生存，对于结直肠癌肝转移患者治疗策略的制订有一定的参考意义。