王磊｜结直肠癌腹膜转移治疗的争议与思考

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【引用本文】王磊，蔡建，秦启元．结直肠癌腹膜转移治疗的争议与思考[J]．中华外科杂志，2018，56（8）：569-572．

结直肠癌腹膜转移治疗的争议与思考

王磊　蔡建　秦启元

｛中山大学附属第六医院结直肠外科｝

腹膜是结直肠癌的最常见的转移部位[1]。有文献报道，结直肠癌同时合并腹膜转移的发生率为5%，异时性腹膜转移的发生率为19%，腹膜转移是结直肠癌的第2大死亡原因。相较于无腹膜播散的患者，存在腹膜播散者往往预后更差，无疾病进展生存时间和总体生存时间都很短；腹膜转移程度越高，生存时间越短。

结直肠癌腹膜转移的途径主要有两种：（1）肿瘤细胞突破浆膜后脱落至腹腔，种植于腹膜进一步生长；（2）医源性因素，切断的血管及淋巴管瘤栓随血流和淋巴液流入腹腔内，手术过程中对肿瘤组织的牵拉及挤压，以及肿瘤细胞随肠液经肠腔残端流入腹腔等均可导致术中肿瘤细胞在腹腔内的种植[2]。

1989年以前，腹膜转移一直被认为是结直肠癌的终末阶段，不可治愈，亦无根治手术的必要；手术治疗只适用于对并发症（如梗阻、出血、穿孔等）进行姑息处理；腹膜转移患者的中位生存时间仅有9个月。20世纪90年代起，以Sugarbaker为代表的肿瘤外科医师尝试通过综合应用包括外科手术、术中和术后早期腹腔化疗等在内的各种手段治疗腹膜转移癌。'Sugarbaker方案'，即肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）消灭肉眼所见肿瘤，联合腹腔热灌注化疗（hyperthermia intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）应用于部分经过严格选择的结直肠癌腹膜转移患者，取得了良好的治疗效果。随着近年来结直肠癌化疗、靶向治疗和免疫治疗的进展，25%～85%的结直肠癌患者可以获得长期生存。学界对腹膜转移癌的认识也发生了较大转变，目前认为腹膜转移癌属于局域性病变，而非广泛转移，积极的治疗可以使部分患者获得长期生存。

由于目前尚缺乏强有力的大样本前瞻性研究结果作为支撑，国际上对腹膜转移癌的治疗尚未形成共识。但是以CRS＋HIPEC为核心的治疗方案已经写入了多个腹膜转移癌治疗的专家共识[2,3,4]。我们针对目前临床上普遍存在争议的问题，结合临床工作经验介绍我们的体会与思考。

一、腹膜转移的评分体系

目前临床对结直肠癌腹膜转移肿瘤负荷的标准化评估最常采用Sugarbaker腹膜癌指数（peritoneal carcinomatosis index，PCI）分期系统。该方法将腹部分成13个区域：中央区、右上腹、上腹部、左上腹、左腰部、左髂窝、盆底部、右髂窝、右腰部、回肠上段、回肠下段、空肠上段和空肠下段；根据以下评分标准对所有分区进行评分：无可见肿瘤，为0分；肿瘤最大径< 0.5="" cm，为1分；肿瘤最大径0.5～5.0="" cm，为2分；肿瘤最大径="">5.0 cm或融合，为3分；所有分区的肿瘤负荷评分总和即为PCI。PCI能够选择适宜接受手术的患者，避免对高危患者施行不必要的手术。近年来，美国腹膜表面恶性肿瘤协会提出了腹膜表面疾病严重程度评分体系（peritoneal surface disease severity score，PSDSS）用于术前评估，该评分系统除了考虑PCI外，还纳入了临床症状和组织学指标。有研究结果显示，PSDSS分级不同的患者预后不同[5]。我们回顾性分析了2011年1月至2015年1月我院结直肠外科行手术治疗的75例结直肠癌腹膜转移患者的临床资料，发现组织学特征与预后无明显相关性；PCI评分可以很好地反映患者的预后情况，无需结合组织病理特征进行PSDSS评分[6]。

二、进行CRS＋HIPEC的PCI评分标准

对于接受CRS的患者，CRS的完全程度是生存获益的决定性因素。结直肠癌腹膜转移患者接受CRS＋HIPEC治疗，如果切除级别是CC－0或CC－1，中位生存时间为30～60个月，5年生存率是20%～40%[7]；而不完全性切除（CC－2或3）患者的中位生存时间仅为5个月[8]。NCCN指南中推荐，对于大多数腹腔或腹膜播散的患者，治疗目标是姑息而不是治愈，治疗手段包括全身化疗、必要时行姑息手术或支架植入等；可尝试对孤立局限的腹膜转移病灶进行切除，但需在有相关治疗经验的中心开展[9]。

ESMO转移性肠癌指南中，CRS＋HIPEC的推荐级别为3B，PCI<><24作为选择crs的标准[11]。我国crs＋hipec治疗腹膜表面肿瘤专家共识中推荐，如原发灶能行根治性切除或最大程度细胞减灭，且无远处广泛转移，下列情况可行hipec：（1）年龄20～75岁；（2）karnofsky功能状态评分>70分；（3）术中腹腔内游离癌细胞检测阳性；（4）PCI<20分；（5）高危腹膜播散患者，如肿瘤穿孔、完全肠梗阻、肿瘤穿透浆膜层或侵及邻近器官；hipec禁忌证包括：（1）年龄>75岁或<>

我们认为，以PCI<><><><>

三、CRS＋HIPEC方案的循证医学证据和争议

有数项外科研究和回顾性分析探讨了CRS＋HIPEC对不合并腹腔外转移的结直肠癌腹膜播散的治疗价值。最早也是最著名的随机对照研究结果由荷兰的Verwaal等[8]在2003年发表，结果显示中位生存时间在CRS＋HIPEC组为22.3个月，标准治疗组为12.6个月。2008年原作者报道了8年随访结果，CRS＋HIPEC组患者的无进展生存时间为12.6个月，而对照组为7.7个月；中位疾病特异性生存时间CRS＋HIPEC组为22.2个月，而对照组仅为12.6个月；R1切除的CRS＋HIPEC患者5年生存率达45%，未接受该治疗方式的患者则不到10%；同时HIPEC组的治疗相关并发症发生率高，病死率高达8%[13]。但是该临床试验所采用的化疗方案不包含伊立替康和奥沙利铂，限制了其临床应用的价值。后续Elias等[14]又开展了一项随机对照研究，在孤立或可切除的腹膜转移癌中比较了含奥沙利铂或伊立替康的化疗方案与CRS＋HIPEC的疗效，结果显示，单纯化疗组的中位生存时间为24个月，而CRS＋HIPEC组中位生存时间为63个月，5年总体生存率达51%。这是迄今报道的有关结直肠癌腹膜转移CRS＋HIPEC的最好疗效。目前仍有CRS＋HIPEC相关的临床研究正在进行，我们期待着这些研究能给腹膜转移癌的治疗提供更多的证据。

Verwaal等[13]的研究结果也受到一些学者的质疑，主要集中在以下几个方面。首先，此研究入组了阑尾源性的腹膜播散癌，而这类患者应用CRS＋HIPEC的效果更好，研究结果存在偏倚。一项回顾性多中心队列研究结果显示，采用CRS联合腹腔内化疗（HIPEC或术后早期腹腔内化疗）治疗结直肠来源的腹膜播散癌和阑尾来源的腹膜播散癌，中位生存时间分别为30个月和77个月[15]。其次，热疗并不能影响预后，CRS联合常温化疗也可以获得相似效果。第三，CRS＋HIPEC模式会明显增加术后并发症发生率和病死率。2006年发表的一项纳入2个临床研究和12个其他研究的系统分析结果显示，对于结直肠癌腹膜转移的患者进行CRS联合围手术期腹腔化疗的并发症发生率为23%～44%，病死率为0～12%[16]。虽然存在不同的声音，但我们认为，应当根据患者个体情况有选择地开展CRS＋HIPEC。腹膜转移癌患者的个体间差异较大，长期接受多药联合化疗且合并肠梗阻的患者，其手术耐受力完全不同于一般情况良好的初诊患者；由于PCI评分的局限性，单一区域的3分可以是单一的转移结节，也可能是无法切除的弥漫性转移灶；不同区域进行CRS的手术风险和难度也存在差异。这些因素导致了相同评分情况下治疗方式选择和并发症发生率的差异。CRS＋HIPEC治疗应当在有经验的医疗中心开展，术中需要结合患者一般状态及肿瘤转移情况重新评估、制定方案，同时注意术中损伤控制和围手术期管理，以减少并发症的发生，使腹膜转移癌患者获益。

四、新的全身化疗药物及靶向药物的应用对于腹膜转移治疗策略的影响

Verwaal等[8]在开展的研究中采用了氟尿嘧啶单药进行全身化疗，这也是该研究备受质疑之处。随着近年来奥沙利铂、伊立替康，以及以西妥昔单抗、贝伐珠单抗为代表的靶向药物的应用，晚期结直肠癌患者的生存时间得到了明显的延长。在应用联合化疗及靶向药物治疗的过程中，部分患者可以实现肿瘤降期，使原有的不可切除肿瘤转化为可切除的肿瘤（CC－0或1）。我们在临床实践中已经对多例经过联合化疗及靶向药物治疗后降期的腹膜转移癌患者开展了CRS＋HIPEC治疗，有患者获得了3年以上的总体生存。对于初始评估不可切除的结直肠腹膜转移患者建议进行转化治疗，肿瘤退缩后再重新评估手术机会。对于这些患者的化疗，我们不能仅仅认为其是一种姑息治疗，积极的药物干预可以使部分初始不可切除的腹膜转移癌转变为可以达到R0或R1切除的肿瘤。Loupakis等[17]比较了FOLFOXIRI化疗联合贝伐珠单抗方案与FOLFIRI化疗联合贝伐珠单抗方案治疗不可切除的结直肠腹膜转移癌的疗效，两组中分别有15%和12%的患者成功转化为可切除肿瘤。虽然腹膜屏障理论上可能影响腹膜转移癌全身化疗的效果，但两药、三药的联合化疗及靶向药物的应用的确使腹膜转移癌患者的预后得到了明显改善。

五、展望

结直肠癌腹膜转移始终是结直肠外科医师和肿瘤内科医师要面对的重要问题，目前我国各医疗中心在制定治疗方案时主要取决于个人经验和治疗习惯。尽管当下已经形成部分相关共识，但仍然需要更多的临床研究证据提供支撑。随着肿瘤治疗领域的飞速发展，新的问题不断涌现，例如基于肿瘤遗传背景的腹膜转移风险评估；微卫星不稳定的结直肠癌患者腹膜转移的免疫治疗；不同化疗药物、靶向药物的选择，CRS＋HIPEC治疗方案的选择、联合及序贯应用；腹膜转移疗效的评估、维持治疗及再手术等。我们期待有更多的学者关注腹膜转移癌的治疗，使更多患者获得长期生存的机会。

（参考文献略）