专家论坛：结直肠癌肝转移的治疗规范与最新进展

昵称40699196 2017-06-27

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本期主讲人：邢宝才教授

博士生导师，主任医师

北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科主任

北京大学肿瘤医院外科教研室主任

在上周末举办的北京大学肿瘤医院结直肠癌肝转移第五期高级研修班上，北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科主任邢宝才教授进行了《结直肠癌肝转移：治疗规范与最新进展》的主题演讲，涵盖了近年来结直肠癌肝转移的最新治疗理念以及邢宝才教授的经验分享。演讲内容干货满满，实践性强，与会专家学者反响强烈。在这里我们将邢宝才教授的演讲内容进行总结与大家进行分享。

CRLM：从延长生存到治愈

结直肠癌肝转移（CRLM）的发病情况有其特殊性。首先CRLM与肝细胞肝癌（HCC）不同，CRLM手术切除没有肝转移灶数目的限制，只要能达到R0切除即可。其次，CRLM进行肝切除不强调进行解剖性肝切除，这与CRLM和HCC发生微转移的不同规律有关系。最后，CRLM极其强调围手术期的治疗，这在很大程度上与肿瘤对全身化疗的反应性以及肿瘤本身的生物学行为有关。结直肠癌肝转移极具特殊性，生物学行为与HCC、胃癌或胰腺癌等其他肿瘤的肝转移不同，因此进行手术切除的适应症亦存在差异。

2/3的结直肠癌患者发生死亡的原因为肝转移。因此肝转移治疗的效果直接决定结直肠癌患者的长期生存。目前CRLM的治疗方法包括：全身化疗，介入治疗，手术切除，其他局部治疗手段如射频消融（RFA）。全身化疗在CRLM中的应用历史悠久，早在5-Fu广泛应用的年代，CRLM的中位生存期大约为8-12个月。20年前随着奥沙利铂和伊立替康2个细胞毒药物的出现，中位生存提高到了大约20个月。本世纪随着两大靶向药物的出现，CRLM患者的生存进一步得到延长，能达到2年左右，对于一些RAS野生型的患者甚至能达到30个月左右。手术切除是目前治疗CRLM最为有效的手段，CRLM患者接受手术切除后，中位生存期能达到40多个月，目前没有任何一种其他手段可以达到类似效果。消融治疗是近年来应用较多的一种治疗手段。需要强调的是，射频消融的指征最好控制在3cm以内，只有这样才能达到病灶的完全损毁，对于超过3cm的病灶选择RFA治疗时应谨慎，尤其是技术上应该避免姑息消融。而在新版NCCN指南中也提到了，这种姑息消融对患者生存是没有获益的。因此进行RFA治疗的前提是保证达到根治性治疗。

对于CRLM进行外科切除的价值毋庸置疑。手术切除能显著延长CRLM患者的生存；但是只有20%的患者在初始就诊时有切除机会的；对于大多数的不可切除的患者，如果可以通过转化治疗转化为可切除，手术切除也能显著延长这部分患者的生存。随着外科技术的进步以及围手术期管理水平的提高， CRLM手术切除的治疗目标不应仅仅放在延长生存上，而是应该放在治愈上。JCO杂志曾有文献专门对结直肠癌的治愈标准进行描述，有认为总生存超过10年后，有认为无复发生存超过5年后，生存曲线均接近于直线。实际上两种定义的患者比例差异不大，大约为20%的患者通过手术切除，或者5年未发生复发，或者生存超过10年。无论使用哪个标准，我们应该认识到对CRLM不能仅仅停留在既往尽量延长患者生存的层面。在初始对患者进行评估和筛选，我们应该明确患者到底是属于肝转移很晚期且复发风险较高的，还是属于生物学行为较好且复发风险较低的有治愈机会的，并根据评估情况为其制定治疗目标和后续的治疗策略。对于一些有治愈机会的患者，如果目标定在仅仅延长其3-5年的生存，实际上是治疗失败的。当然，随着治疗的进行，我们对疾病的认识也会不断深入，治疗目标也应该根据治疗的效果随时进行调整。

CRLM：充分术前评估是关键

目前CRLM的术前评估手段包括超声、超声造影、CT、MRI、普美显MRI、PET/CT。这其中对CRLM最好的评价手段是MRI。MRI对于1cm以下的小病灶的诊断显著优于增强CT，敏感性能达到约90%。对于某些更小的5mm左右的病灶，或者化疗后的病灶，这时选择普美显MRI会诊断更加的准确。为什么强调MRI检查呢？因为CRLM不同于原发性肝癌，其病灶往往为肝脏多发转移，有大有小。如果此时仅仅采纳一个CT检查，对于肝转移的评价往往都是不足的，一旦存在遗漏病灶，那么对这个患者进行手术就会出现非根治性切除的情况。

术前的影像学评估对于CRLM手术切除极其重要。但是即便进行了很严格的评估，也不能保证病灶评估的完全准确。在我中心接受治疗的大约400多例CRLM时，我们曾进行回顾分析，发现即便进行了严格的检查，仍然有大约18%的患者在术中发现新发病灶。因此我要强调的是，未来CRLM的外科治疗，单纯经皮RFA或者腔镜肝切除可能并不够。开腹切除能最大程度上显露肝脏，对于某些肝脏表面术前影像学检查没看到的病灶我们可以发现；对于某些位置深在，肝脏后方深方的位置我们可以通过术中超声排除小的新发现病灶。腹腔镜术中超声目前仍没有得到广泛的应用，而且对于某些位置，仍然不如开腹探查更加直接。

PET-CT近年来在结直肠癌肝转移中应用增多，一项前瞻随机的研究比较CT与PET-CT的价值，对263个病人进行CT检查后确定的治疗方案，与PET-CT检查后的治疗方案相比较，仅7.6%病人治疗方案需做更改。因此虽然PET-CT的确可以提供更多的信息，特别是存在高危肝外转移的病人。但是对肝内病变尤其是化疗后的病灶的评估意义有限，因此目前指南证据不积极的推荐CRLM病人常规做PET-CT。总结来看，目前对于CRLM，增强MRI的检查仍然是最优的检查手段，尤其是对于小的化疗后的病灶；对于一些无法确定性质的病灶，应该联合多种检查手段：普美显MRI，超声，超声造影等，确定治疗方案；术中超声能够有助于发现术前影像没有发现的新病灶，其敏感性高于MRI/CT。

CRLM整体治疗认识的变化

早在上世纪70年代就有文献报道结直肠癌肝转移手术切除的意义，到上世纪80年代早期这个话题还一直存在争议。传统认为结直肠癌肝转移可切除的定义为：异时性的肝转移；转移灶位于肝脏一侧叶；转移灶的数目<4个；最大肿瘤直径<5厘米；肿瘤的切缘 >1厘米；CEA的水平<100。在这种严苛的条件下，只有不足10%的患者属于可切除的范畴。但目前大家基本上对可切除标本达成共识，认为只要：肝脏所有转移灶能够切除；切除后残余肝体积大于原体积的30%且能保证足够的入肝出肝血流；肝外的转移性病灶可以获得切除。肿瘤切缘的问题目前也基本上认为1mm足够。MD Anderson的一项研究显示，根据切缘将557例结直肠癌肝转移患者分为1cm以上、5-9mm、1-4mm及切缘阳性四组，结果发现，除切缘阳性（R1切除）外，另外三组的复发率和生存均没有统计学差异，也就是说对于结直肠肠癌肝转移，切缘只需要1mm即可。当然这种情况还需要具体讨论。尤其是对于某些紧邻大血管的肿瘤，在手术切除时很难仍然做到1mm切缘，此时就是0mm，也就是R1切除。那么对这种患者，如果是化疗有效，RAS野生的生物学行为较好的患者，R1切除也是可以接受的，近似于1mm切缘。

因此，结直肠癌肝转移的整体治疗策略都是围绕着是否可以切除进行的。对于可切除的患者应该进行切除。对于不可切除的患者应该选择转化性化疗转化成为可切除，并进行手术。但是手术切除后仍然存在很多问题。2015年法国的Adam教授发表研究，报道了其中心900多例结直肠癌肝转移患者的生存结果，发现手术切除后的复发率为79%，我中心的手术切除的复发率为75.2%。而且绝大多数患者为术后第一年复发，其中有一大半为半年内复发，第二年复发的比例就有明显下降了。术后第3、4、5年，复发的患者就很少了，这类患者生物学行为很好，长期生存明显延长，极有治愈的可能。如何降低患者的早期复发比例应该值得关注。因此，对于可切除的肝转移术后是否能长期生存更主要的是决定于结直肠癌肝转移的生物学行为。目前我们在为结直肠癌肝转移患者制定整体治疗策略时，需要在手术前尽可能精准了解肝转移的生物学行为，并根据生物学行为，制定个体化的整体治疗策略，明确到底哪些人应该手术，什么时候应该手术，手术应该如何选择。

影响CRLM生物学行为的因素包括患者临床特征；基因状态；术前化疗的有效性。CRS评分系统我们都很熟悉了，最早是MSKCC的FONG教授提出的，通过多因素分析，排除肝外转移和非根治切除，共有五个因素是影响患者预后的独立危险因素。不同危险因素个数的患者其生存存在显著差异。将0-2个因素划为低危组，3-5哥因素划为高危组。低危组患者的预后是显著优于高危组的。第二点是基因状态对预后的影响。Johns Hopkins回顾了其2003.1-2008.12间共202例接受手术切除的CRLM患者，它们均进行了RAS检测，我们发现野生型患者切除术后无论是总生存还是无病生存时间均显著优于突变组。对于RFA治疗也是一样的道理，一项今年发表在BJS的一项研究显示，RAS野生型的患者进行RFA治疗后的复发率和长期生存均显著优于突变型。第三点是术前化疗反应对于患者预后的影响。早在2004年，Adam教授就针对这方面进行了探讨，如果术前治疗肿瘤进展仍然进行手术切除，五年生存不足10%，接近于姑息化疗的生存结果。此外，2012年的CRLM专家共识中，利用LiverMetSurvay的数据分析结果显示，在最后一线化疗中出现CR／PR甚至SD的患者，其长期生存都显著优于在最后一线化疗中出现PD的患者的生存。也就是说，术前化疗出现疾病进展的患者其预后显著变差。尽管目前没有证据说明疾病进展一定不应该进行手术切除，但是对于一些同时合并其他的高危因素如RAS突变，疾病负荷重，可能需要复杂肝脏切除才能根治的患者，同时疾病治疗又出现进展，外科治疗的价值可能就不大了。

总结

目前对于结直肠癌肝转移可切除性考量的发展。已经慢慢的从外科学可切除，逐渐发展到外科学＋肿瘤学综合评价可切除性。除了既往的肿瘤大小、肿瘤数目等临床病理因素以外，另外两大块很重要的因素：基因状态、术前化疗反应也应该考虑在内。只有患者外科学上是可切除的，同时患者的肿瘤生物学行为也是适合进行切除的，此时患者进行手术才能有最大的获益。