结直肠癌肝转移转化治疗的争议与思考

作者： 徐达 邢宝才

来源：中华肿瘤杂志, 2019,41(2) : 81-85. 

摘要

结直肠癌肝转移(CRLM)的发病率近年来逐渐升高。手术切除是CRLM患者获得长期生存的主要手段，但是只有20%的患者有手术切除的机会。通过有效的转化治疗使初诊时不可切除的CRLM转化为可切除并进行外科手术，患者的5年生存率可超过30%，显著优于接受单纯的姑息治疗。因此对于初诊时不可切除的患者，合理地制订转化治疗策略使初诊时不可切除的CRLM转化为可切除，是提高CRLM患者长期生存的关键，但在临床实践中还存在不少争议。笔者根据自身的经验并结合既往的相关研究，分别从转化治疗的适用人群、转化治疗方案的选择以及化疗后消失病灶的认识与处理3个方面进行了探讨。

近年来，结直肠癌发病率逐年升高，大约50%的结直肠癌患者会在病程中发生肝转移。发生肝转移后，结直肠癌患者的长期生存显著变差^[1]。目前，手术切除是结直肠癌肝转移(colorectal liver metastases, CRLM)治疗的有效手段，患者的5年生存率可达到40%～50%，10年生存率可达到20%～30%^[2]。但是，在初诊时只有20%～30%的CRLM患者具备手术机会^[3]。如果能通过有效的转化治疗，使初诊时不可手术切除的患者转化为可切除并进行外科手术，其5年生存率可超过30%，显著优于接受单纯姑息治疗的患者^[4]。因此，CRLM的治疗策略基本上均围绕肝转移是否可切除进行。通过合理的转化治疗策略使初诊时不可切除的肝转移灶转化为可切除，是提高CRLM患者长期生存的关键。但是对于初诊时不可切除的CRLM进行转化治疗还存在不少争议，我们根据自身的经验并结合既往的相关研究进行了一些探讨。

一、转化治疗的适用人群

欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology, ESMO)指南中对CRLM的分组，从最早2014版的0、1、2、3组分组，到后来2016版的'适合(fit)'和'不适合(unfit)'分组，都是基于肝转移灶能否有切除或者局部治疗机会来分组的^[5,6]，并据此为患者设定治疗目标。因此，理论上可以将CRLM患者分为3组：第1组为最早期的患者，肝转移可切除，能够通过手术切除获得治愈机会；第3组为最晚期的患者，肝转移伴有全身多发肝外转移，这些患者即便是肿瘤缩小也没办法达到R0切除，只有纳入晚期维持治疗；第2组患者介于第1组和第3组之间，在初始治疗时无手术切除机会，但是预计可以经过转化治疗使肿瘤缩小，进而手术达到R0切除或者无瘤状态。第2组患者就是转化治疗的适用人群。这部分患者尽管理论上区分较清晰，但由于不同治疗中心医师在认识和技术上存在的差异，以及近年来提出的肿瘤学可切除概念，实际上区分逐渐模糊。对这3组患者如何正确地认识和区别，是选择出适合转化治疗人群的关键。

1．第1组和第2组的区别：

这个问题的实质在于新辅助治疗和转化治疗是否有严格的界限。可切除和不可切除是一个相对主观的概念，在临床实践中并没有明确的界限。不同的医院和医师对CRLM可切除的评判标准也是不一样的。在有的医院，部分直径大、数目多的肝转移灶被认为是可切除的，那么术前治疗就叫新辅助治疗；而有的医院，一些直径小、数目少的肝转移灶被认为是不可切除的，那么术前治疗就称为转化治疗。根据New Epoc研究的结果^[7]，2016版美国国家综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南中删除了新辅助化疗联合靶向治疗的推荐，这实际上就陷入了一个自相矛盾的境地。认为肿瘤虽然负荷大但是可切除的医院，新辅助治疗应用靶向药物不符合NCCN指南的要求，可实际上这种情况需要联合靶向药物增加肿瘤的客观缓解率。相反，认为肿瘤负荷小但不可切除的医院，应用靶向治疗符合治疗规范，可实际上这种情况行简单的肝转移灶切除即可达到根治效果，并不需要联合靶向治疗。因此，从这个角度讲，对于不是很明确是否可切除的CRLM病灶，新辅助治疗和转化治疗并没有严格的界限。

2．第2组和第3组的区别：

这个问题的关键在于明确非寡转移不可切除CRLM患者的治疗目标，以及手术切除后患者是否有生存获益。Allard等^[8]对LiverMetSurvey数据库中529例转移灶≥10个的CRLM患者进行分析显示，转移灶≥10个的患者长期生存比转移灶<10个的患者差，但手术切除后的5年生存率仍达到30%，远优于姑息化疗。我院的数据亦显示，有6～10个肝转移灶和有1～5个肝转移灶的CRLM患者手术切除后的中位生存时间分别为43和33个月，差异无统计学意义(P＝0.081)，>10个转移灶的患者长期生存尽管比≤10个转移灶的患者差，但中位生存时间也能达到23个月^[9]。

对于肝转移合并肝外转移的非寡转移患者，应该选择转化治疗还是维持治疗呢？CRLM常见的肝外转移部位包括肺、腹膜、肝门淋巴结。其中合并肺转移的CRLM患者约占肝外转移患者的25%～50%。一项荟萃分析结果显示，合并肺转移的CRLM患者接受肝肺转移根治切除后3年生存率为58%，5年生存率为26%^[10]。Leung等^[11]报道，合并肺转移的CRLM患者根治切除后5年生存率可达到32%。美国MD Anderson的资料显示，尽管合并肺转移的CRLM患者单纯切除肝转移后生存差于肝肺转移均切除者，但仍优于肝肺转移均不切除者^[12]。因此，对于合并肺转移的CRLM患者还是应该积极处理，争取治愈机会。合并腹膜转移的患者约占CRLM肝外转移患者的12%～15%。合并腹膜转移的CRLM患者，手术切除后的3年生存率为37%，5年生存率为17%，表明合并腹膜转移的CRLM患者通过全身系统治疗和局部治疗，能有明显的生存获益^[11,13]。合并肝门淋巴结转移的患者约占肝外转移CRLM患者的20%～30%。有研究显示，肝门淋巴结转移不是原发灶的直接转移，而是肿瘤转移到肝脏以后通过淋巴系统发生的再转移^[14]。肝门淋巴结转移往往提示CRLM患者的生物学行为较差，且易合并其他部位的多发转移，所以早期的共识并不推荐对合并肝门淋巴结转移的患者进行积极的局部治疗^[15]。但近年来随着肿瘤全身治疗的发展以及外科技术的进步，合并肝门淋巴结转移的患者手术切除后的5年生存率也能达到15%左右^[16,17]。美国纪念斯隆凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC)的学者通过分析219例结直肠癌合并肝外转移患者长期生存的危险因素，建立了一个肝外转移的评分体系：肝转移最大径>3 cm、肝转移数目>5个、肝外转移位于后腹膜或者多发肝外转移这3个因素是影响患者预后的独立危险因素，将这3个因素分别定为1分，不同分值的患者预后存在明显差异。如果不存在上述3个因素，根治术后患者的5年生存率可达到43%，对于这部分患者应该积极地进行手术；如果存在上述3个因素，没有患者能存活超过5年，中位生存时间为23.8个月，对于这部分患者则应该慎重选择手术^[11]。这个评分系统可以作为结直肠癌肝外转移是否进行积极处理的一个参考手段。

因此，对于CRLM患者，转化治疗和姑息治疗之间实际上也没有清晰的界限。尽管非寡转移患者预后可能比寡转移患者差，但手术切除肝转移灶患者的预后还是要优于维持治疗。在全身治疗有效手段越来越发达的今天，我们不应该因为初诊时肝转移灶数目多或者合并肝外转移就轻易放弃对CRLM患者行根治治疗的机会，而应该首先给患者积极的全身治疗，根据治疗效果，决定下一步治疗策略。

二、转化治疗方案的选择

转化治疗的目的就是使肿瘤缩小从而获得局部治疗机会。CRLM的切除率与转化治疗的有效率呈正相关，转化治疗方案的有效率越高，CRLM的手术切除率也越高，患者获得治愈的可能性也越大^[18]。那么一线治疗应该如何选择转化治疗方案呢？2012年欧洲的诊疗共识中提到，化疗联合靶向治疗的有效率更高，CRLM由不可切除转化为可切除的时间更短，获得切除的可能性更大^[4]。一项荟萃分析显示，化疗联合靶向治疗有更高的客观缓解率(objective response rate, ORR)^[19]。Imai等^[20]报道，CRLM手术切除后早期复发(术后8个月内)的患者预后较差，而术前治疗未联合靶向治疗是术后出现早期复发的独立危险因素，此类患者预后比术前治疗联合靶向治疗的患者差。因此，化疗联合靶向治疗有助于减少手术后的早期复发，延长患者的生存时间。

如果转化化疗联合靶向治疗，是选择两药化疗的FOLFOX/FOLFIRI方案，还是三药化疗的FOLFOXIRI方案呢？TRIBE研究结果显示，FOLFOXIRI方案＋贝伐珠单抗(bevacizumab, BEV)治疗CRLM的ORR达65.1%，明显优于FOLFOX/FOLFIRI方案＋BEV^[21]。而OLIVIA研究结果显示，FOLFOXIRI方案＋BEV治疗CRLM的ORR达81%，切除率达25%，亦优于FOLFOX/FOLFIRI方案＋BEV^[22]。一项荟萃分析显示，FOLFOXIRI方案联合BEV治疗CRLM的ORR为69%，R0切除率为28.1%^[23]。那是不是所有患者都应该选择FOLFOXIRI方案呢？FIRE-3研究和calgb/swog 80405研究结果显示，FOLFOX/FOLFIRI方案＋西妥昔单抗(cetuximab, CET)治疗左半结肠Ras野生型CRLM的ORR达到68.8%和69.4%，接近FOLFOXIRI方案＋BEV，但不良反应却大大降低^[24,25]。因此，左半结肠Ras野生型CRLM患者可选择不良反应轻且ORR接近FOLFOXIRI方案的FOLFOX/FOLFIRI方案联合CET进行转化治疗。右半结肠Ras突变型CRLM患者的预后相对较差，更倾向于采用FOLFOXIRI方案＋BEV进行转化治疗。左半结肠Ras突变型和右半结肠Ras野生型CRLM患者转化治疗方案的选择，还需要考虑肿瘤负荷的因素，也就是需要肝脏外科医师估计初诊时肝转移的状况到可切除的差距，评价转化的难度。如果肿瘤负荷小，预计患者转化为可切除的难度小，采用FOLFOX/FOLFIRI方案化疗＋靶向治疗可能就可以满足要求。如果肿瘤负荷很大，预计患者转化为可切除的难度大，就需要FOLFOXIRI方案化疗＋靶向治疗。另外，还需要结合患者的实际情况综合考虑患者的年龄、一般身体状况是否适合接受强力化疗方案，患者是否存在BRAF突变，患者的经济状况以及社会因素等。对于经济状况不好但是身体状况好的患者，可以尝试单纯FOLFOXIRI方案化疗。需要强调的是，在进行转化治疗前一定要评估原发灶是否存在发生梗阻或者出血的风险，因为联合BEV靶向治疗，需要治疗后6周才能进行手术，一旦原发灶出现梗阻或出血会使外科医师陷入被动境地。因此，若患者相关风险较高，单纯FOLFOXIRI方案化疗或FOLFOX/FOLFIRI方案化疗＋CET是更稳妥的选择。

三、化疗后消失病灶的认识与处理

CRLM的切除率与接受治疗后的有效率呈正相关。有效率越高，手术切除率就越高，患者获得治愈的可能性就越大^[18]。转化治疗的CRLM病灶常多发，大小不一。转化治疗后小病灶可在影像学上消失，达到临床完全缓解，但是临床完全缓解并不等于病理完全缓解。早期研究结果显示，肝转移灶临床完全缓解真正成为病理完全缓解的比例只有10%～20%，大部分病灶会在后续随访过程中再出现^[26]。可见，经过转化治疗后病灶在影像学上消失，这一变化使后续的外科治疗复杂化。在早期，学者们认为在化疗时应尽量避免病灶在影像学上消失，但近年来这种认识有所改变。一方面，影像学手段和技术的进步使小肝转移灶(直径<5 mm)的检出率明显增加，减少了原来由于影像学发现不了而被误认为是影像学消失的病灶，假阴性率大大降低。另一方面，随着FOLFOXIRI方案化疗、肝动脉灌注化疗和靶向治疗的出现，临床完全缓解真正成为病理完全缓解病灶的比例明显提高。最近的研究显示，这个比例达到了40%～60% ^[27,28]。一些多发肝转移患者，可能不化疗至部分肝转移灶消失就不能获得根治机会。对于这部分患者，应该通过积极的转化治疗为患者争取到R0切除的机会，以延长患者的生存时间。即便消失的病灶在后续随访中再次出现，还可以通过其他局部治疗手段进行处理。有研究显示，肝转移灶小(直径<1 cm)、多发(>5个)且癌胚抗原水平低(<20 μmo/L)的患者，病灶化疗后影像学上消失更容易是病理完全缓解^[26]。对于这些患者，在制订转化治疗策略时更应该引入消失病灶的理念。当然，对于有机会切除所有病灶的患者还是应该避免出现化疗后的病灶消失。

总之，CRLM是一种生物学行为极其特殊的疾病。随着全身治疗的广泛开展以及有效性的提高，适合转化治疗的人群在不断增大。对不可切除CRLM患者进行转化治疗，应该在初诊时对患者进行充分而全面的评价，根据评价结果制订治疗策略。转化治疗的一线方案选择应该从注重FOLFOX/FOLFIRI方案化疗＋靶向治疗向FOLFOXIRI方案化疗＋靶向治疗转变，但是在选择FOLFOXIRI方案化疗时应该平衡好有效性与不良反应的关系。对化疗后病灶消失的问题，应该客观地看待，科学地处理。