|
前言 法规 (1)国外法规 我们都知道药物制剂需要进行光照测试，保证最终产品是安全有效的，确保最终产品的质量。其中ICH的“Q1B”对光照降解实验需要考虑的地方进行详细的规定，包括关源、光照强度、产品放置方式、是否包装等等，并提供了决策树，如图1。因为是ICH的规定，所以欧美日基本上按照这个规定执行。 http://www./products/guidelines/quality/quality-single/article/stability-testing-photostability-testing-of-new-drug-substances-and-products.html 图1 光照实验决策树
(2)国内法规 中国对光照实验的规定体现在“化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则(修订)” http://www./WS01/CL1616/114289.html
指导原则对光照实验的规定和ICH规定比较类似 (1)首先指导原则“稳定性研究的基本思路”里面提到“稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。例如，影响因素试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光的敏感性，通常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降解，故可增加避光的平行样品作对照，以消除光线照射之外其他因素对试验结果的影响。另外，还应采用有内包装(必要时，甚至是内包装加外包装)的样品进行试验，考察包装对光照的保护作用。”
(2)“原料药的稳定性研究”的“(一)影响因素试验”里规定影响因素试验通常只需1个批次的样品，试验条件应考虑原料药本身的物理化学稳定性。高温试验一般高于加速试验温度10℃以上(如50℃、60℃等)，高湿试验通常采用相对湿度75%或更高(如92.5% RH等)，光照试验的总照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2。
(3)“制剂的稳定性研究”的“(一)光稳定性试验” 里规定制剂应完全暴露进行光稳定性试验。必要时，可以直接包装进行试验；如再有必要，可以上市包装进行试验。试验一直做到结果证明该制剂及其包装能足以抵御光照为止。
可采用任何输出相似于D65/ID65发射标准的光源，如具有可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。D65是国际认可的室外日光标准[ISO10977 (1993)]，ID65相当于室内间接日光标准；应滤光除去低于320nm的发射光。也可将样品同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下。冷白荧光灯应具有ISO10977 (1993)所规定的类似输出功率。近紫外荧光灯应具有320～400nm的光谱范围，并在350～370nm有最大发射能量；在320～360nm及360～400nm二个谱带范围的紫外光均应占有显著的比例。 至少应采用1个申报注册批次的样品进行试验。如果试验结果显示样品对光稳定或者不稳定，采用1个批次的样品进行试验即可；如果1个批次样品的研究结果尚不能确认其对光稳定或者不稳定，则应加试2个批次的样品进行试验。
有些制剂已经证明其内包装完全避光，如铝管或铝罐，一般只需进行制剂的直接暴露试验。有些制剂如输液、皮肤用霜剂等，还应证明其使用时的光稳定性试验。研究者可根据制剂的使用方式，自行考虑设计并进行光稳定性试验。 光降解的机制和影响因素 我们从法规上的分析可以发现，法规对药物的光降解只停留在如何规范的评价方面，而对于具体的药物降解的机理，影响因素等都没有提及，而这些却是在药物开发过程中需要重点关注的地方。
(1)降解的具体机制 光敏感的药物可引起光毒性反应，主要通过图2几个路径。药物的光敏性导致制剂的含量降低，从而降低药理活性，同时还有可能导致光刺激性和光毒性，许多药物可能含有能引起皮肤变化的成分，使健康个体对光敏感。 图2.光降解和引起的毒性反应的具体机制
药物的光不稳定有可能是因为发色基团吸收光的辐射能从而降解，或者是如表1所总结的化学键在特定波长光照条件下发生降解。 表1.光降解的具体机制(化学键类型；键能；受影响的波长) (2)降解的影响因素 ①光的强度 光照是光降解的前提条件，光的波长、光的能量以及光的强度都有可能影响光降解的程度。照度的单位为lx(勒[克斯])，也有用lux的，1lx=1lm/㎡。照度表示物体表面积被照明程度的量。光照强度指光照的强弱，以单位面积上所接受可见光的能量来量度。简称照度，单位勒克斯(Lux或Lx)。被光均匀照射的物体，在1平方米面积上所得的光通量是1流明时，它的照度是1勒克斯。许多研究显示光降解的快慢和光强度成正相关性。阳光的照射在紫外线(UV)或可见光范围内，对应波长在290～760纳米的近似范围内。此外，我们知道波长越短，光子的能量越大，而短波长的高强度光将产生高活性中间体，由于其具有更多的能量光和进一步触发光降解，从而减少降解半衰期。
②pH 药物的光降解明显受到水环境和pH值的影响。pH值变化促进或抑制光解。此外，中间体和光化学产生的最终反应产物也可能改变环境pH值，从而加速光降解的过程。表2列出了一些受pH值影响的药物的光降解的例子。 表2.光降解受到pH影响的药物 ③浓度 药物或光敏剂的浓度也会影响光降解速率。但是并不能说浓度和降解速率一定呈现正相关或者负相关。在高浓度时，如果光化学动力学受反应中间体形成的影响，比如自由基，引起链式反应从而提高光降解率，此时药物的浓度和光降解速率将成正比。但是，在高浓度，表面的药物吸收大部分光，渗透到制剂内部的将减小，从而降低了光降解的程度，此时药物的浓度和光降解速率成反比。
④温度 温度被认为和光降解速率并没有太大的相关性。几乎所有的光降解实验都是在室温下，因为药物吸收了光子从而引发了反应。
⑤水的构成 水中的离子等物质将影响药物的光降解速率。例如，水中的氢氧根离子或者·OH自由基将加速或者降低光降解速率，此外还有硝酸根离子或者亚硝酸根离子。 高分子材料、辅料、生物药物的光不稳定性 (1)某些高分子材料也有可能对光敏感，主要取决于高分子材料中的发色基团。例如聚丙乙烯在290nm波长以上的光照射时，将出现变色的情况。此外聚乙烯和聚酯等对光照也不稳定。
(2)此外油脂对光也不稳定，主要受到了不饱和脂肪酸的含量和油脂的链长的影响；DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱)和DOPC(二油酰磷脂酰胆碱)等脂质辅料也对光敏感。
(3)许多生物药品对光照不敏感，例如Somatotropin®(生长激素)对光敏感，在金属的催化下，光照将导致其降解。导致蛋白光不稳定的原因有很多，但其中一个原因就是组成蛋白的成分对光不稳定，例如色胺、酪胺、苯丙氨酸和半胱氨酸等分别受到280–305, 260–290, 240–270和250–300nm的光照而降解；此外温度，pH以及蛋白结构等也有可能对光降解速率产生影响。 制剂学手段提高光稳定性 (1)一些制剂可以提高药物的光稳定性，例如囊泡、脂质纳米粒、微球微囊、包合物、固体分散体等。 (2)许多的研究证实光致药物不稳定，是因为光诱发自由基的产生，所以制剂过程中可通过添加抗氧化剂增加光照的稳定性。 (3)蒙脱石被报道作为赋形剂用于提高光稳定性。 (4)通过特定色素和遮光剂进行包衣，可以将药物和光照进行物理隔绝，在制剂过程中，使用非常广泛。 (5)通过包装材料增加光照稳定性，此方法是增加光照稳定性最常用的方法。棕色等深色的包装材料以及铝箔等应用最为常见。 结语 药物和辅料的光不稳定性在新药开发的时候应当予以格外的重视，我们在遵循法规的规定进行光照稳定性评价的同时，应该深入的理解药物和辅料的光不稳定的机理，影响因素，并提出增加光照稳定性的方法。
本文从法规和最近发表的一篇综述出发进行总结，期望对制剂工作者有所帮助，若有不当的地方，请大家批评指正。
参考： 1.http://www./products/guidelines/quality/quality-single/article/stability-testing-photostability-testing-of-new-drug-substances-and-products.html 2.http://www./WS01/CL1616/114289.html 3.Janga K Y, King T,Ji N, et al. Photostability Issues in Pharmaceutical Dosage Forms andPhotostabilization[J]. Aaps Pharmscitech, 2017:1-12.
|
|
|
