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近年来，双胎妊娠的发生率逐年升高。美国近20余年来双胎妊娠的发生率上升了77％，1980年为18.9/1000，2006年上升至32.1/1000。其增长原因可能与生育年龄的延迟和辅助生殖技术的广泛应用有关。美国从1990年至2002年，35～39岁的孕妇增长了31％，并且30％～50％的双胎妊娠是于辅助生殖技术。 众所周知，随着孕妇年龄的增长，胎儿染色体异常的风险度增加，并且双卵双胎染色体非整倍体异常的发生率是单胎妊娠的两倍，其出现结构异常的风险也较单胎妊娠有所增加，而单卵双胎染色体非整倍体异常的发生率与单胎相似，但先天结构异常发生率更高于单胎妊娠。以上均提示双胎妊娠产前筛查和产前诊断的重要性。 我国在产前筛查和产前诊断领域的工作起步较晚，近年来进步迅速，单胎妊娠的染色体非整倍体异常和结构异常的筛查及诊断技术趋于完善和成熟。但对于双胎妊娠的筛查、诊断以及后续的咨询处理尚存在较大的困难，也是产科临床和产前诊断胎儿医学面临的问题和挑战。本文就双胎妊娠产前筛查和诊断面临的问题进行讨论。 一、重视双胎妊娠早孕期的超声检查 双胎妊娠早孕期的超声检查非常重要，可以确定双胎绒毛膜性、相对准确的核实孕周、并且行胎儿颈后透明带 （unchaltranslucency，NT）测量进行胎儿异常的筛查。 对于双胎妊娠，卵性和绒毛膜性诊断非常重要，不但与复杂性双胎妊娠并发症监测和处理有关，而且与染色体非整倍体异常产前诊断密切相关。单卵双胎来自于一个受精卵，理论上讲具有相同的遗传物质，在染色体非整倍体异常方面应具有一致性，但也有少见的、不一致的情况报道。双卵双胎来自不同的受精卵，单绒毛膜双胎均为单卵双胎；双绒毛膜双胎则可能为单卵和双卵均有可能，但即使为单卵性，双胎的胎盘应无血管交通。绒毛膜性的诊断与侵入性产前诊断措施如何实施、后续发现胎儿异常行选择性减胎术、监测复杂双胎并发症密切相关。 若妊娠5～10周超声发现2个独立的妊娠囊或妊娠11～13＋6周可见明确的“Lambda”征，可以确诊为双绒毛膜双胎；而单绒毛膜双胎11～13＋6周的超声特征是胎膜分隔与胎盘连接处呈“T”征。妊娠早期的超声诊断绒毛膜性的准确性可达96％～100％。中孕期以上征象准确性明显降低，晚孕期则仅能依靠两个胎盘分离和胎儿性别进行绒毛膜性的参考判断。 孕周是产科最为重要的诊断，也是进行产前筛查的前提。采取辅助生育技术的双胎妊娠可能有较为准确的孕周，但对于自然受孕的双胎妊娠，其孕周的确定要参考超声测量辅助核实。妊娠２周前通过测量胎儿头臀长（CRL）推算孕周准确性较高，误差在5d以内。妊娠12周后可使用双顶径（BPD）测量来推算,但准确性下降，至孕中期超声推测孕周误差可以达2周。 对于双胎妊娠11～13＋6周的NT测量是胎儿染色体非整倍体异常筛查的重要指标。NT联合孕妇年龄对于胎儿染色体非整倍体异常的检出率双胎妊娠与单胎相似。NT检测范围在双胎与单胎中没有明显差异。早孕期间NT测量联合孕妇年龄是目前英国胎儿医学基金会推荐的筛查方法，也写入加拿大双胎妊娠染色体非整倍体产前筛查及诊断临床实践指南。 以上检查项目对于广大产科超声医师难度并不大，北京市产前超声筛查培训均包含NT测量的培训，但目前仍有部分医疗机构不能规范地应用和开展，以至于中晚孕期后出现复杂性双胎并发症，或出现双胎之一结构异常时，诊断和处理的难度增大。建议将双胎妊娠11～13＋6周的超声检查规范化。 二、如何看待双胎妊娠非整倍体血清学筛查 即使更多的双胎妊娠接受了规范的早孕期超声筛查，但我国幅员辽阔，医疗水平参差不齐，并非所有的双胎均能在早孕期得到规范的检查，为数不少的双胎妊娠要到中孕期才被发现，已错过了NT的测量时机，妊娠中期的血清学筛查在双胎妊娠中的筛查效率和价值仍旧值得研究。 Mlller等对3292例行中孕期血清学唐氏筛查的双胎进行评估，其中4例双胎均为唐氏综合征胎儿，７例双胎之一为唐氏综合征。单独使用母亲年龄，唐氏综合征的检出率及筛查阳性率分别为27.3％及6.6％；使用母亲年龄结合绒毛膜性质，其检出率及筛查阳性率分别为54.5％及7.75％；运用全球双胎妊娠人群观察到的中位数,其检出率及筛查阳性率分别 为54.5％及8.05％；运用针对单绒毛膜双胎和双绒毛膜双胎的中位数，其检出率及筛查阳性率分别为54.5％及7.75％。得出孕期血清学筛查双胎唐氏综合征优于单独根据母亲年龄进行筛查。法国一项研究中研究了11040例双胎妊娠，包括27例唐氏综合征。 对照组包括了64815例单胎，其中86例为唐氏综合征。使用1：250为截断值，双胎唐氏综合征的总体检出率为63％。而在单胎中唐氏综合征的检出率为74.4％；双胎均为唐氏综合征时检出率为71％；一胎为唐氏综合征时，检出率为60％；但双胎筛查的假阳性率较高为10.8％。 虽然以上文献资料认为双胎妊娠孕中期的血清学筛查有一定的价值，但母体血清学筛查在用于双胎妊娠的筛查尚面临很多的困难和困惑。血清学标志物水平并非确切的为单胎的2倍。由于阳性病例及对照病例较少，在不同的研究中，其参考值的变化范围较大。且目前血清学筛查方案假阳性率较高，给后续的产前咨询和产前诊断带来困难。因此加拿大关于双胎妊娠产前筛查的临床指南建议在多胎妊娠中，使用早孕NT测量联合母亲年龄进行筛查，仅当NT测量无法实施或由于双胎妊娠诊断过晚而错过了NT测量的时机，可以考虑中孕血清学筛查。 三、基于二代测序技术的胎儿染色体非整倍体无创基因检测技术是否适用于双胎妊娠 近年来基于高通量二代测序技术的胎儿染色体非整倍体无创基因检测技术在单胎妊娠中的应用已有大量报道。在双胎妊娠中的报道文献较少，均采用胎儿游离DNA技术。 2012年Canick等在筛查高风险的多胎妊娠孕妇中进行无创基因检测胎儿染色体非整倍体，病例中包括３例双胎之一为染色体异常（2例21三体、1例13三体），5例双胎均为21三体，17例正常双胎和2例正常三胎，所有的异常均得到检测。另一项2013年的研究中包含1例双胎之一为21三体综合征和11例正常双胎，同样以上异常均被检出。最近Gil等的一项研究报道了275例双胎妊娠的孕早期无创基因检测结果，14例至少双胎之一为三体的病例中阳性13例，无假阳性出现。还需更大样本的研究才能更好的计算此项检测项目在多胎妊娠中的阳性和阴性预测值。以上小样本的研究提示此项检测技术有较好的符合率，因样本量均较小，还需进一步验证。 四、双胎妊娠侵入性产前诊断技术及注意事项 双胎妊娠行侵入性产前诊断技术风险度高于单胎妊娠，且面临双胎之一异常时的后续处理问题。故在决定性侵入性技术前必须进行详细的、非意向性的咨询。咨询时应充分告知及讨论，并尊重孕妇的选择。咨询讨论的内容应包括： ① 目前可供选择的方案：绒毛穿刺或羊水穿刺； ② 各个方案的优点与风险； ③ 需告知双胎妊娠的自然流产的背景风险为6％～7％； ④ 充分告知双胎核型不一致的可能及可选择的方案及风险。 在进行双胎妊娠的侵入性产前诊断前，对于双胎妊娠的绒毛膜性判断至关重要已如前所述，还需全面的超声评估： ① 对两个胎儿的生长发育和结构进行全面检查，尤其对于单绒毛膜双胎更为重要，确定发育 是否一致、有无结构异常； ② 应用文档或图像准确评估与记录羊膜腔、胎儿、胎盘、脐带插入的位置，必要时辅助胎儿性别以便确定样本属于哪个胎儿；③ 经阴道超声测量宫颈管长度、评估流产风险。 如为单绒毛膜双胎发育一致且无超声异常，只需采集其中一个胎儿的标本即可。如单绒毛膜双胎有发育不一致、NT不一致、或有不同结构异常，应对两个胎儿分别采集标本。双绒毛膜双胎应分别采集两个胎儿的标本。但如无法确定其绒毛膜性，还应分别采集两个胎儿标本。 羊膜腔穿刺术仍旧是目前最为常用的侵入性产前诊断技术，绒毛穿刺活检虽然可以早期诊断，但操作复杂性大大提高，包括准确的子宫和胎盘定位，并且必须从每个胎盘份额中准确取样，后续还需动态监测两个胎儿的位置变化，导致绒毛活检技术的难度大，取样误差较高，优势不如羊膜腔穿刺。脐带血穿刺往往孕周较大，双胎妊娠流产风·险会随之升高。故国内双胎妊娠的侵入性产前诊断技术仍旧以羊膜腔穿刺为主。 双胎妊娠羊膜腔穿刺术要注意避免重复穿刺同一个羊膜囊，有学者认为当B超辨认双胎间隔困难时，为防止穿刺误入同一个羊膜囊，可将染料注射至第一个羊膜腔内，两个穿刺点应尽量拉开距离。因研究表明美兰有造成胎儿小肠缺血、高铁血红蛋白血症等风险，现已不再应用。后来应用靛胭脂，并未有先天异常超过预期的背景风险，但仍旧有４例宫内暴露于该染料胎儿出现空肠闭锁。尽管不确定该发病率是否高于一般人群，还是建议仅在超声可视性差确定困难时使用，而非常规应用。 五、双胎妊娠选择性减胎术相关问题 双胎妊娠在接受了产前诊断后，如发现双胎之一核型异常或结构异常，其后续的咨询及处理非常重要。需强调的是应进行非意向性、无偏倚的信息提供和咨询，由孕妇及其家属做出决定，是继续妊娠还是进行选择性减胎。继续妊娠可能会分娩一个正常的胎儿和一个异常的胎儿，异常的胎儿面临的问题和后续的处理。孕期选择性减胎终止异常胎儿也可能给正常的胎儿带来风险。 如决定行选择性减胎术，双胎妊娠的绒毛膜性诊断直接影响减胎方式和技术。如为双绒毛膜双胎多数应用经腹胎儿心脏注射氯化钾，单绒毛膜双胎的选择性减胎因双胎之间可能存在的血管交通而更为复杂，应采取射频消融异常胎儿脐血管技术或胎儿镜减胎术。当然，在术前确定异常胎儿十分重要，如非结构异常，而是染色体核型异常，从行侵入性操作开始，确定核型不一致时再次评估，诊断仍有不确定时应再次侵入性检测及快速核型诊断。 关于选择性减胎术后胎儿的丢失率问题不同文献报道不同 （2.4％～7.9％），未发生胎儿丢失的孕妇，其平均分娩孕周为36～37周，6％的分娩发生在25～28周，此数据与双绒毛膜双胎预后相似，提示选择性减胎对于早产率的影响较小选择性减胎的时机也值得商榷,有作者报道随着孕周增加，胎儿丢失的风向增加，但均未得出统计学差异。也有作者认为如不能在早孕期实施减胎，期待至晚孕期健康胎儿可以存活时再行选择性减胎术，但必须与自发性早产流产风险相权衡，尤其是在异常胎儿为无脑儿等合并羊水过多的病例中。目前国内的情况尚难以在早孕期即完成诊断从而进行减胎，绝大多数均进入中孕期才诊断。是尽快实施减胎还是期待至孕晚期正常胎儿均有存活能力再进行减胎术尚有待探讨。 综上所述，双胎妊娠孕早期的规范性超声检查十分重要，孕中期的血清学筛查尚有待探讨，有指征的进行侵入性产前诊断措施，发现双胎之一异常后的咨询非常重要，经过充分的咨询权衡后的选择性减胎风险可控。 内容编辑：王国庆 微信编辑：王国庆 顾问：樊颖   |
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