管珩：血管外科抗栓药物临床应用新进展

来源： MZ腔内血管

预防术中和术后血栓形成是保证血管外科手术及预后获益的基础。血管外科常用的抗血栓药物分为抑制凝血因子的药物和抗血小板药物两大类。在近期的相关学术会议上，来自北京协和医院血管外科的管珩教授详细讲述了血管外科抗血栓药物临床应用的新进展。

抗凝药物的发展历史

抗凝药物从纯天然水蛭素的发现开始发展至今，抗凝药物的分子量越来越小，生产过程由纯天然提取逐渐变为人工合成，药物作用机制由直接作用向间接作用转化。抗凝药物的发展轨迹。（Figure 1）

Figure 1

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抗凝药物的发展轨迹

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2016年最新出现的拮抗剂Idarucizumab是一种人源化单克隆抗体，可与达比加群特异性结合，从而逆转其抗凝效应对抗达比加群的抗凝效果。仅5g Idarucizumab就可以在2.5小时完全拮抗达比加群的抗凝作用，服用达比加群的患者在Idarucizumab用药2.6小时之后可以进行紧急外科手术。药物作用时间可维持24小时。达比加群为直接凝血酶抑制剂，多项研究已证实其疗效相较于华法林，具有起效快、相互作用少、无需定期监测等优势。但也存在一些劣势，如出现重大出血事件时缺乏相应的拮抗剂。Idarucizumab的出现扭转了达比加群的这一劣势，使抗凝止血药物的发展产生巨大进展。

最早出现的口服抗凝药物是双香豆素类，之后是华法林（香豆素类），随后是利伐沙班，新型口服抗凝药物的出现不仅增加了可选择药物的多样性，同时更新了静脉疾病的治疗及现代抗栓治疗的选择度。

抗凝药物和静脉疾病

静脉血栓栓塞症（Venous Thromboembolism，VTE）被称为“沉寂的杀手”，是指血液在静脉内不正常地凝结，使血管完全或不完全阻塞，属静脉回流障碍性疾病。VTE可以发生在任何部位，临床上主要有两种表现形式：深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。VTE患者中，约2/3表现为DVT，1/3可发展为PE。

通常DVT以左下肢多见，发病初期是无临床症状的，有些也会有下肢肿胀、疼痛的症状。由于VTE发病隐匿、临床症状不典型，容易误诊、漏诊。一旦发生，致死和致残率高。其中70％的VTE患者在死后才会被确诊。

大约1％住院患者死于PE，90％PE患者血栓来自下肢静脉，而80％PE患者起病时无临床症状，2/3 PE患者死亡在2小时内发生。早期准确的诊断和正确的治疗可以使PE死亡率下降至2.5％～10％。因此及时准确的诊断以及对疾病状态的评价，对于正确和及时治疗至关重要。良好的抗栓治疗可以维持患者生命甚至恢复患者正常生活状态。

抗凝治疗在VTE防治中具有重要地位。抗凝药物是治疗VTE最重要的药物包括：普通肝素、低分子肝素（LWMH）、华法林、达比加群、阿哌沙班、利伐沙班（口服Ⅹa因子直接抑制剂）等。

VTE指南中对妇产科相关VTE的预防建议如下：妊娠时VTE的发生率增加10倍；妊娠6～12周内华法林有致胚胎发育异常的可能性；妊娠期一般采用激素代替疗法（HRT术前一般不停）；大手术前4~6周应停用口服避孕药（COC）。

对麻醉相关VTE预防的建议如下：外周血管手术不宜硬膜外麻醉；硬膜外麻醉导管拔除4小时内不能用LMWH和戊聚糖；中高危患者术中可用机械性预防，如间歇式充气压力泵(IPC)、梯度压力袜（GEC）预防DVT的发生。其中应用IPC DVT发病率减少69％；应用GEC DVT发病率减少50％～60％

由于LMWH经肾脏排泄的半衰期较长为17～21小时，因此肾功能不全患者慎重使用LMWH。抗凝的严重并发症颅内出血（Intracranial Hemorrhage，ICH）的发生率。（Table 1）

Table 1

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INR与ICH发生率的关系

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2016年1月，美国胸科医师学会（ACCP）发布了第10版《静脉血栓栓塞（VTE）抗栓治疗指南》。其中值得注意的指南更新包括：

1、下肢DVT或PE非肿瘤患者建议使用达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班；

2、近端DVT或PE患者，如无Aspirin禁忌证应使用Aspirin降低VTE复发风险；

3、对下肢急性DVT不推荐使用弹力袜预防PTS，对有PTS症状患者可试用弹力袜；

4、PE低风险患者可以在家接受治疗或早期出院；

5、对于接受抗凝治疗的急性DVT和PE患者不建议使用下腔静脉滤器；

6、对于大多数不伴有低血压的急性PE患者不建议全身性溶栓治疗。

新型抗凝药物治疗VTE，特殊情况下应用新型口服抗凝药（NOACs）。部分NOACs经肾清除，对肾功能有影响，增加出血风险，因此肾功能不全者慎用。妊娠与恶性肿瘤患者不建议应用NOACs。对NOACs的研究过程中，对于体重100 kg以上患者研究少，体重过轻患者也较少。

深静脉血栓后综合征（Postthrombotic Syndrome，PTS）是DVT后，由于静脉阻塞和深静脉瓣膜功能受损，导致长期的静脉高压和肢体静脉回流障碍所引起的肿胀、疼痛、皮肤色素沉着甚至皮肤难愈性溃疡等一系列综合征。其发生率高，即使经过正规的抗凝治疗，急性DVT后PTS的发生率仍然有25％～50％，发生时间一般在DVT数月或数年之内，其中约有5％～10％的患者发生严重PTS，包括静脉性溃疡。

2014年AHA指南指出DVT初期几个月抗凝治疗可以减少PTS的发生。2016年ACCP-10反对使用ECS（弹力袜）预防PTS。但是同期有两个Meta分析共纳入1393例患者显示，应用ECS预防PTS有效。2014年AHA指南指出DVT初期几个月抗凝治疗可以减少PTS的发生。初期4周抗凝可以减少凝血酶产生，结缔组织增生下降，减少了87％静脉溃疡的发生。

抗血小板药物和动脉疾病

回顾抗血小板治疗的循证历程。阿司匹林（81 mg，75～325 mg/d）在有症状PAD患者中服用可降低心肌梗死、休克、血管性死亡的发生率。氯吡格雷的经典临床试验和最新研究进展如下：

CAPRIE研究是一项对氯吡格雷、阿司匹林进行直接对比的大型随机双盲临床试验。 试验纳入了19,815例既往有缺血性卒中，心肌梗死和周围血管疾病的患者，其中缺血性卒中（1周至6个月内有缺血性卒中事件）患者有6431例，该亚组占总入选人数的33.5％。该研究的结果表明，对既往有缺血性卒中，心肌梗死和周围血管疾病的患者，氯吡格雷比阿司匹林的血管事件降低23.8％。

CHARISMA研究表明阿司匹林与氯吡格雷联合应用相对于阿司匹林单药并无更多收益。在PAD患者中，除非有糖尿病、持续吸烟或合并CAD，一般不需要双抗（阿司匹林+氯吡格雷）治疗。

与氯吡格雷所属的噻吩并吡啶类药物不同，替格瑞洛是一种新的P2Y₁₂受体抑制剂,它具有更强效、更快速及可逆抑制血小板的特点。

为了验证替格瑞洛在较广泛PAD人群中的长期疗效和安全性，EUCLID研究设计为一项随机、双盲、平行组、多中心临床研究，共纳入13,885例有症状的PAD患者，1︰1随机分入替格瑞洛90 mg bid和氯吡格雷75 mg od组。结果表明替格瑞洛在PAD患者中对于预防不良事件的作用与氯吡格雷基本上是相同的，另外有减少卒中发生的趋势。安全性方面两者无显著差异。

WAVE试验显示，在PAD患者中，联合应用口服抗凝剂（OAC）和抗血小板治疗与单纯抗血小板治疗相比，对心脏事件的发生没有额外获益。更有甚者，这项研究发现联合治疗会导致更多的出血事件发生。

结　论

临床中血管外科疾病患者的合并疾病或触发心血管风险的机制往往更复杂、更严重，因此针对疾病不同进展阶段、合并症和介入策略，抗血栓治疗方案没有统一标准，药物的应用、治疗时长、与改善肢体缺血药物的合并使用都需要因地制宜。

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