首个乳腺癌靶向治疗的前世今生

摄影——林新平

首个乳腺癌靶向治疗的前世今生

        接触过乳腺癌的读者可能都听说过赫赛汀这种药物，那么你是否了解它呢？

       首先，赫赛汀到底是什么药？它是一种针对HER2（念做“赫兔”）的靶向药物。我们常常可以在一些报告中看到“HER2”，它的全称是“人类表皮生长因子受体2”，HER2在25%-30%的乳腺癌患者是阳性的。那么为什么在乳腺癌病人中，我们要关注HER2呢？因为HER2能促进肿瘤细胞的生长与转移，所以HER2阳性的病人肿瘤转移和复发的可能性更大，总生存期也更短。在赫赛汀出现之前，临床医生对于HER2阳性的病人，没有改善她们治疗结果的很好方法。作为HER2靶向药物，赫赛汀是目前重要的乳腺癌辅助治疗的手段，它可以像定位导弹一样，专门作用于HER2，阻断HER2的一系列作用，达到减小肿瘤的效果。赫赛汀是乳腺癌治疗历史上的一个里程碑，其疗效被许多临床试验所证实。例如2017年3月的《柳叶刀》杂志中介绍了一项著名的大型临床试验的最新追踪结果^[1]。研究人员对5102名HER2阳性的、已经完成初步治疗的早期乳腺癌患者进行了分组，其中1702人给予1年的赫赛汀治疗，1700人进行为期2年的赫赛汀治疗，其余患者则不用赫赛汀只进行观察。在对完成治疗的患者进行平均11年的随访后，研究人员发现，应用赫赛汀可以明显提高这类患者的10年无病生存率：观察组为63%，1年赫赛汀治疗组为69%，而2年赫赛汀治疗组也是69%，但2年的赫赛汀治疗副作用更明显。值得注意的是，由于赫赛汀在研究过程中展现的优异表现，甚至有884名观察组的病人在试验进行到一半时另外接受了赫赛汀治疗，更是证明了赫赛汀在HER2阳性早期乳腺癌治疗中的有效性。

       虽然现在赫赛汀已被广泛使用，但是其诞生却经历了重重艰辛。为了纪念赫赛汀和它的研发者，还有一部改编自同名小说的电影《生存证明》在2008年上映呢！那么这个药物从出生到如今的辉煌，背后到底有着怎样的故事呢？

电影《生存证明》海报

         HER2最早是在上世纪80年代的美国麻省理工学院被发现的，当时基因泰克公司想通过它来研发新的药物，但是在具体的研究过程中，公司并没能找到合适的突破口开发出新药。

        直到1986年的一次会议中，基因泰克的德国研究员阿克塞尔·乌尔里希（Axel Ullrich）提到了HER2，这引起了丹尼斯·斯拉蒙（Dennis Slamon）的注意，他是一名来自美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）的肿瘤学家，也就是后来的“赫赛汀之父”。作为肿瘤学家的斯拉蒙，敏感地想到通过“癌症”来架起HER2和新药之间的桥梁。于是他和乌尔里希在基因泰克公司的支持下，开始研究HER2和HER2相关的药物。

       斯拉蒙想，既然HER2能促进肿瘤细胞的生长与转移，而HER2在四分之一的乳腺癌患者的癌组织中是阳性的，那么如果不让癌细胞的HER2正常工作，是不是就可以减缓这类患者肿瘤的生长和转移呢？虽然理想很美好，但是研究的实际进行并不是那么一帆风顺。研究进行了6年后，随着那个年代许多投资靶向抗癌药的公司因为研发失败而亏损倒闭，基因泰克公司也耐不住性子了。眼看斯拉蒙手中还没有新药拿出，他们生怕这款新药的研发也无法成功，就从HER2靶向药的研发中撤资。雪上加霜的是，斯拉蒙的合作人乌尔里希也因为失去信心退出了研究，继续坚持研究的斯拉蒙更是让周围的许多人不理解。

电影《生存证明》

        但是我们的赫赛汀之父有着异于常人的毅力。怀揣着拯救无数乳腺癌患者的希望，斯拉蒙与自己的小团队在条件艰苦的实验室里不分日夜地继续埋头苦干。在1990年，第一支抗HER2的药物终于诞生并在老鼠身上试用，这一药物被命名为“赫赛汀”。短短4个月后，斯拉蒙便在一位HER2阳性的患者身上注射了这支新药，并成功使得肿瘤缩小。

       这一结果鼓舞了斯拉蒙，即便基因泰克公司仍旧没有增加投资，他也咬咬牙，募集了15名勇敢的乳腺癌病人进行了临床试验。虽然最后只有5位妇女完成了所有试验，但在她们身上，斯拉蒙发现赫赛汀在HER2阳性患者中确实有效果，其中一人的肿瘤甚至消失了！

       1994年，人们开始渐渐关注到斯拉蒙的新药研究，患者的强烈要求使得基因泰克公司终于迫于压力在1996年再次投资赫赛汀的临床试验。药物的良好疗效[2]引起了广泛关注，并使得赫赛汀在1998年9月上市，这时距离斯拉蒙开始埋头研究HER2，已经过去了整整12年。2002年，赫赛汀也正式进入中国市场。从“出生”到现在的20年间，赫赛汀已经拯救了无数乳腺癌患者，也大力推动了其他靶向药物的开发。而此时我们的主人公斯拉蒙，却没有因为他这一巨大的成功停止追逐科学的脚步。即便获得了总统的授奖，事迹被搬上大银幕，他也都和以前一样，每天依旧在UCLA的实验室里勤勤恳恳地继续着其他的研究。

       纵观洋洋洒洒的医学史，还有数不尽的，和赫赛汀一样拯救了千千万万患者的药物，而斯拉蒙的故事也许还发生在世界的角角落落。在人类对抗疾病的艰苦过程中，不仅仅是我们这些当下的患者和医生在付出努力，在许多我们看不见也不曾知晓的地方，还有着无数勇敢的人们在默默地与我们一起并肩战斗。

（作者：盛小楠、杨凡、陆劲松）