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第1节 患者男性，72岁，主要表现为认知功能减退和单侧的肌肉抽搐。3个月前，患者突然出现剧烈的肌肉抽搐，部位在右侧肢体和面部，继而出现步态和平衡障碍。大约1周以后，突然出现混乱（意识混沌）和记忆减退。在接下来的几周，患者出现波动性的意识混沌、记忆障碍、失眠及妄想等症状。其肌肉震颤和步态不稳也呈间歇性，在发作间期回复到正常状态，但发作频率逐渐增加，一天当中有多次发作。化验检查发现血钠稍低。患者曾因急起的精神失常到精神病院就诊。 神经科查体发现，患者对“3样东西”的即刻记忆正常，但5分钟后自由回忆不能，无语言障碍，能够完成指令动作。颅神经、运动和感觉均未见异常。行走时呈宽基底步态，向右侧偏移明显，有不自主的后退动作（后退步态），未见肌肉抽搐，偶见右侧面部和上肢肌阵挛，与右肢的肌张力不全性姿势有关。 患者遂被收入神经内科病房，行头颅MRI检查，如图所示（Flair像上可见双侧海马、杏仁核以及左侧尾状核、壳核高信号）。 问题： 1.基于该患者的病史和体格检查，你考虑的诊断是什么？ 2.你会进一步做哪些检查？ 第2节 患者呈亚急性起病、波动性病程，首先表现为肌阵挛和步态障碍，随后出现认知功能障碍。患者右侧的肌阵挛可能提示皮质或皮质下区域受累，后退步态作为锥体外系体征，通常归因于姿势反射障碍，可见于基底节受累，再加上患者行走时向右侧偏移，因此可定位于左侧基底节。定向力、记忆力和注意力等认知域受损，也提示皮质或皮质下区域受损。需考虑亚急性脑病的可能。 患者的认知减退进展迅速，并出现肌阵挛、步态不稳，需要考虑克雅病（Creutzfeldt-Jakob disease ，CJD）或其他朊蛋白病的可能，在该年龄段其他神经退行性疾病也很常见，但进展不会如此迅速。边缘叶脑炎也可出现类似CJD的症状，在没有肿瘤的情况下由于副肿瘤综合征或自身抗体所致。其他疾病如自身免疫性疾病（如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本脑病、结节病、CNS血管炎）、感染性疾病（结核、Lyme病、李斯特菌、Whipple病、隐球菌、弓形虫）和肿瘤也有待于排除。其中一些可逆性的病因可以通过全血细胞计数（CBC）、生化、TSH、维生素B12和快速血浆反应素（RPR）试验等检查予以排除，行EEG检查可除外癫痫。 头MR检查示“T2/Flair像上可见双侧海马、杏仁核高信号，增强扫描可见左侧尾状核、壳核强化。DWI像上未见带状异常信号或弥散受限，CJD可能性小。”MRI结果证实了基底节受累的假定，边缘系统的高信号可以解释患者的认知症状，支持边缘叶脑炎的诊断，但其他自身免疫性和感染性疾病还有待除外。 入院时患者的血钠为132mmol/L，住院期间最低到122mmol/L，CBC及生化检查未见明显异常，TSH和维生素B12正常，CSF检查显示蛋白质轻度增高（69mg/dl，正常范围15-40mg/dl），免疫球蛋白指数和合成率、炎症细胞和寡克隆区带均为阴性。血清自身免疫性和炎性因子包括红细胞沉降率、C反应蛋白、抗核抗体、类风湿因子、抗SSA/SSB抗体、血管紧张素转换酶、抗甲状腺过氧化物酶抗体和抗甲状腺球蛋白抗体等均未见明显异常。感染性疾病病包括单纯疱疹病毒脑炎、HIV、梅毒和脑膜脑炎的血清学和CSF检查也未见异常。抗Hu和抗NMDA受体阴性。16小时持续EEG显示广泛的慢波，未见痫样放电。全身PET/CT扫描、血清淋巴瘤检查和阴囊超声均未找到肿瘤的证据。 问题： 1.在缺乏肿瘤和副肿瘤性相关抗体证据的情况下，能否诊断为副肿瘤性边缘叶脑炎（paraneoplastic limbic encephalitis）？ 2.此时，你会对该患者开始假定性治疗，还是继续等待其他检查结果？ 第3节 根据2004年的指南，该患者缺乏抗体和肿瘤的证据，表现典型的边缘叶脑炎，符合很可能神经系统副肿瘤综合征（paraneoplastic neurologic syndrome，PNS）的诊断标准。假如副肿瘤性相关抗体已经确定，但肿瘤初筛阴性，要求患者3-6个月内再复查，此后每半年复查一次直至4年为止。对很可能PNS即开始治疗是合理的，因为等待抗体或肿瘤的证据可能会导致疾病快速进展，病情不可逆转。 患者接受5天的血浆置换治疗后出院，由于患者有糖尿病史以及精神症状，因此没有给予激素治疗。肌肉震颤在家复发，在一次复诊时发现患者出现困倦、反应迟钝等症状，右侧面部和肢体出现明显的肌阵挛，再次被收治入院。 电压门控钾通道（voltage-gated potassium channel，VGKC）抗体结果回报为阳性（190pmol/L），遂给以患者免疫球蛋白静脉注射（IVIg）3天，再接着甲强龙1g静脉注射4天治疗。该患者的出院诊断为VGKC复合物抗体相关性边缘叶脑炎（limbic encephalitis associatedwith VGKC complex antibodies），给以每周甲强龙1g静脉注射，再加上1个疗程的血浆置换，以及霉酚酸酯500mg每日2次并随后加至1000mg每日2次，以及左乙拉西坦，逐渐加量至1500mg每日2次，以控制肌阵挛。出院4个月后，患者的症状明显改善，仅有偶发的肌阵挛以及失眠。 讨论 边缘叶脑炎是一个自身免疫性疾病，通常颞叶内侧或边缘系统受累，出现急性或亚急性的意识混沌、记忆减退、睡眠障碍、癫痫和精神症状，病因可能是副肿瘤性或其他，其诊断通常依赖于神经影像和相关抗体的证据。CSF检查通常正常或出现蛋白质轻度增高。一般来说，特征性的副肿瘤性抗体（如抗-Hu、抗-Yo）在老年人多见，靶抗原在胞内，经常与肿瘤相关，对免疫治疗反应差；而针对细胞表面抗原（如VGKC、NMDA受体）的抗体，可出现在任何年龄段，与肿瘤相关性较小，对免疫治疗反应较好。 VGKC抗体可由放射免疫法测定，靶抗原除了VGKC本身之外，更多的是VGKC复合物抗体。至少2个靶抗原已经被阐释清楚：富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1）抗体和接触素相关蛋白2（contactinassociated protein related 2，Caspr2）。LGI1抗体通常可导致边缘叶脑炎、低钠血症和肌阵挛样运动症状，而Caspr2抗体可导致脑炎、Morvan综合征、痛性神经病变和神经性肌强直。 该患者表现为边缘叶脑炎、低钠血症、肌阵挛，检查发现VGKC抗体复合物（可能是LGI1）阳性。肌阵挛，或称作面臂肌张力障碍发作（faciobrachial dystonic seizures，FBDS），与LGI1抗体显著相关，常常出现在认知症状之前。虽然仅有少数表现FBDS的患者在MRI上显示基底节受累，但在PET扫描常显示基底节异常。FBDS通常对常规抗癫痫药治疗反应差，但早期的免疫治疗经常有效。最近一项前瞻性研究显示，早期识别FBDS并给予免疫治疗可以减少FBDS的发作频率及预防认知功能障碍的发生。 该病的预后良好，免疫治疗可以改善80%的患者的记忆和执行功能障碍。很少有报道LGI1抗体与肿瘤相关，有研究显示55例带有LGI1抗体的患者在随访3年（中位数）内均未发现肿瘤的证据，因此对这些患者进行肿瘤初筛是否有必要值得商榷。尽管寻找最佳治疗方案的证据有限，大多数患者对血浆置换或者IVIg，以及其他选择方案包括糖皮质激素、霉酚酸酯、利妥昔单抗或环磷酰胺等治疗反应良好。 |
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