盘点：近20年~那些化学结构“有意思”的42个上市药物(下篇)

在《盘点：近20年~那些化学结构“有意思”的42个上市药物(上篇)》中，笔者总结了20个化学结构“有意思”的上市药物，上市年份区间为2017~2009；之所以感觉这些药物的结构有趣，理由主要为：有些结构过于复杂，看着虽头疼，但却着实可以一试；有些结构未免过于简单，复杂程度＜日常使用的中间体，出乎意料；有些结构，元素组成简单，仅含C-H-O或者C-H-N，不需进一步修饰，即已成药；有些结构含特殊元素、同位素，如LU、Ga、D、F-18，等等等等......本篇中，将继续介绍题目所指的剩余22个药物，希望各位同仁看的痛快。

21.SugammadexSodium(舒更葡糖钠)

入选理由：1)结构挺刺激；2)后期结构确证应该也很刺激。

药物简介：舒更葡糖钠由默沙东(MSD)研发，2008年7月25日获欧洲EMA批准上市，2010年1月20日获日本PMDA批准，2015年12月15日获美国FDA批准上市，由默沙东上市销售，商品名为Bridion^®；2016年3月7日获中国CFDA批准上市，商品名为布瑞亭^®；舒更葡糖是一种不通过抑制乙酰胆碱酯酶而起作用的神经肌肉阻滞的恢复剂，是第一个选择性松弛结合剂(SRBA)；该药适用于恢复成人患者因使用罗库溴铵和维库溴铵所导致的神经肌肉阻滞。Bridion^®为静脉注射液，含量为100 mg/mL舒更葡糖；当成人患者因罗库溴铵和维库溴铵所导致的神经肌肉阻滞恢复到至少1-2PTC时，推荐剂量为4 mg/kg体重。

 

合成信息：

参考：WO0140316A1。

 

22. Pirfenidone(吡非尼酮)

入选理由：1)结构很简单。

药物简介：吡非尼酮，由Intermune和盐野义共同开发， 2008年10月16日获日本PMDA批准上市，2011年2月28日获欧洲EMA批准上市，2014年10月15日获美国FDA批准上市，由盐野义在日本上市销售，商品名为Pirespa^®，由Intermune在美国和欧洲上市销售，商品名为Esbriet^®；该化合物2004年11月由上海睿星基因技术有限公司申报中国化药1类临床研究，2005年5月获批临床，2009年获得吡非尼酮治疗急性肺损伤的中国专利授权；2013年12月25日，由关联公司北京康蒂尼药业获国家药监局批准生产上市销售，商品名艾思瑞^®。

在各种体外模型和动物纤维症模型中，吡非尼酮良好的抗纤维化和消炎的作用得以确证；一系列基于细胞的研究表明，吡非尼酮能够降低成纤维细胞增殖，抑制转化生长因子 β(TGF-β)刺激的胶原蛋白的产生，降低纤维化介质比如TGF-β的生成；在培养的细胞和分离的人类外周血单核细胞，吡非尼酮还表现出降低炎性介质比如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素1β(IL-1β)生成的特性；该药用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。

Pirespa®为口服片剂，每片含200 mg吡非尼酮；推荐起始剂量为每次200 mg，每日3次，之后可增至每次600 mg，每日3次。

 

合成信息：

参考：US3839346。

 

23. Plerixafor(普乐沙福)

入选理由：1)仅含3种元素；2)结构像不像“父母牵着孩子的手”。

药物简介：普乐沙福，由赛诺菲旗下的健赞制药研发，2008年12月15号获美国FDA批准上市，2009年7月31日获欧盟EMA批准上市，2016年12月19日获日本PMDA批准上市，商品名Mozobil^®。

普乐沙福是CXCR4趋化因子受体的抑制剂，它可以阻断其同源配体基质细胞源因子1α (SDF-1α)与该受体结合；它可用于联合集落刺激因子(G-CSF)，一起动员非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤病人的造血干细胞进入外周血，以供收集和进行之后的自体移植。

Mozobil^®是皮下注射剂，每1.2毫升中含有24毫克的普乐沙福(20 mg/ml)。推荐注射量为0.24 mg/kg，具体按照实际体重计算得出。大概血液离析术开始前11个小时开始皮下注射。

合成信息：

参考：J. Org. Chem.2003, 68, 6435-6436。

 

24. Perflubutane(全氟丁烷)

入选理由：1)仅含3种元素；2)F元素占比很大。

药物简介：全氟丁烷，由第一三共株式会社和美国通用医疗共同研发，2006年10月20日获日本PMDA批准上市，商品名为Sonazoid^®。

全氟丁烷是一种超声成像造影剂，用于诊断肝脏病变和乳房病变。Sonazoid^®是静脉注射剂，每瓶16 μl；使用时将其悬浮于2 ml注射用水中，单次给药，成人常规剂量为0.015 ml/kg体重。

 

25. RasagilineMesylate(甲磺酸雷沙吉兰)

入选理由：1)结构简单；2)游离碱仅含3种元素。

药物简介：甲磺酸雷沙吉兰，由以色列梯瓦(Teva)制药工业公司研发，2005年2月21日首次获得欧洲EMA批准上市，2006年5月16日获美国FDA批准上市，由梯瓦上市销售，商品名为Azilect^®。

甲磺酸雷沙吉兰为不可逆性MAO-B抑制剂，通过选择性抑制MAO-B可以减少多巴胺的分解，提升大脑高纹状体内多巴胺细胞外水平，升高后的多巴胺水平可以减轻帕金森病症状；该药作为单一疗法(无需左旋多巴胺)或作为辅助疗法(联合左旋多巴胺)，用于治疗特发性帕金森病(PD)。Azilect^®为口服薄膜衣片，每片含有0.5 mg或1 mg雷沙吉兰；推荐剂量为作为单一疗法，每次1 mg，每日1次；与左旋多巴联合用药，每次0.5 mg，每日1次。

合成信息：

参考：WO2010059913A2；WO2011048612A2。

 

26. Tribendimidine(三苯双脒)

入选理由：1)结构存在一定的对称；2)仅含3种元素。

药物简介：三苯双脒，由山东新华制药股份有限公司研发，2004年4月30日获中国CFDA批准上市，商品名为力卓^®。

三苯双脒是一种广谱肠道驱虫药，用于治疗钩虫(尤其是美洲钩虫)、蛔虫感染。力卓®是一种肠溶片，每片含0.1、0.2或0.3 g三苯双脒不能掰开或咬碎服用，故蛔虫感染者应服用0.1 g或0.3 g规格肠溶片，用量为0.3g，一次顿服；钩虫感染者应服用0.1 g或0.2 g规格肠溶片，用量为0.4 g，一次顿服。

 

27. Pregabalin(普瑞巴林)

入选理由：1)结构看似简单。

药物简介：普瑞巴林，由辉瑞(Pfizer)研发，2004年7月6日获欧洲EMA批准上市，2004年12月30日获美国FDA批准上市，2010年4月16日获日本PMDA批准上市，由辉瑞在欧洲销售，商品名为Lyrica^®。

普瑞巴林是一种新型的电压门控钙离子通道辅助亚基α2δ (CACNA2D)阻滞剂，用于治疗糖尿病性外周神经病变(DPN)或脊髓损伤导致的神经疼痛，带状疱疹后遗神经痛(PHN)、纤维肌痛和癫痫发作。

Lyrica^®为口服胶囊，每粒含25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、150 mg、200 mg或300 mg普瑞巴林；推荐剂量为对于所有的适应症，初始剂量为每日150 mg：对于糖尿病性外周神经痛(DPN)，每日分3次服用；对于带状疱疹后遗神经痛(PHN)，每日分2到3次服用；对于间歇性癫痫，每日分2或3次服用；对于纤维肌痛，每日分2次服用；对于与脊髓损伤相关的神经性疼痛，每日分2次服用。

合成信息：

参考：US2005283023。

 

28. Abarelix(阿巴瑞克)

入选理由：1)结构复杂；2)手性中心较多。

药物简介：阿巴瑞克由葛兰素史克研发，2003年11月25日获美国FDA批准，由葛兰素史克在美国上市销售，商品名为Plenaxis^®。

阿巴瑞克是促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂，用于降低无其他可供选择治疗方法的晚期前列腺癌患者的睾丸激素水平。

Plenaxis^®为肌肉注射用混悬粉剂，每瓶含100 mg阿巴瑞克；推荐剂量为每次100 mg，每日1次，在每4周疗程的第1、15和29日臀部肌内注射给药。

合成信息：

参考：WO9640757A2；Drugs Fut.1998, 23, 1057-1061。

 

29. CarglumicAcid(卡谷氨酸)

入选理由：1)结构看似简单。

药物简介：卡谷氨酸，由OrphanEurope公司研发，2003年1月24日获欧洲EMA批准上市，2010年3月18日获美国FDA批准上市，2016年9月28日获日本PMDA批准上市，由Orphan Europe和Pola Pharma负责其上市销售，商品名为Carbaglu^®。

卡谷氨酸是一种甲酰磷酸合成酶1 (CPS1)激活剂，治疗由N-乙酰酶合成障碍，异戊酸血症和甲基丙二酸血症以及丙酸血症引起的高血氨症(又称尿素循环代谢病)。Carbaglu^®为口服分散片，每片含200 mg卡谷氨酸，起始剂量为每日100-250 mg/kg，每日1次。

合成信息：

参考： Pharm. Chem. J. 1978, 12,601-606。

 

30. Butylphthalide(丁苯酞)

入选理由：1)结构简单；2)仅含3种元素。

药物简介：丁苯酞，由石药集团欧意药业有限公司研发，2002年9月30日获中国CFDA批准上市，用于治疗急性缺血性脑卒中，商品名为恩必普^®。

丁苯酞用于治疗肌萎缩侧索硬化症于2018年3月获美国FDA颁发的孤儿药资格认定。恩必普^®为胶囊剂，每粒含100 mg丁苯酞；推荐剂量是一次两粒(0.2 g)，一日三次，空腹口服。十天为一疗程，或遵医嘱。

合成信息：

参考：DOI:http://dx./10.1016/j.tetlet.2014.02.012

 

31. Miglustat(美格鲁特)

入选理由：1)结构看似简单。

药物简介：美格鲁特，由Actelion研发，2002年11月20日获欧洲EMA批准上市，2003年7月31日获美国FDA批准上市，2012年3月30日获日本PMDA批准上市，由Actelion负责其上市销售，商品名为Zavesca^®(美国和欧洲)/Brazaves^®(日本)。

美格鲁特是葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂，葡萄糖神经酰胺合成酶是葡萄糖基转移酶，负责大部分鞘糖脂合成的第一步；该药用于治疗轻到中度Ⅰ型戈谢病以及尼曼-匹克氏病C型。Zavesca^®为口服胶囊，每粒含有100 mg美格鲁特；推荐剂量为每次100 mg，每日3次，间隔规律。

合成信息：

参考：Tetrahedron Lett.2011, 52, 3802-3804。

 

32. MemantineHydrochloride(盐酸美金刚)

入选理由：1)结构简单，却很经典。

药物简介：盐酸美金刚，由Merz、灵北制药(Lundbeck)和森林实验室(Forest)共同研发，2002年5月15日获欧洲EMA批准上市，2003年10月16日获美国FDA批准，2011年1月21日获日本PMDA批准上市，由灵北公司在欧洲上市销售，商品名为Ebixa^®，美国地区则由森林实验室上市销售，商品名为Namenda^®。

盐酸美金刚是一种N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDR)拮抗剂，用于治疗中度至重度阿尔茨海默型(Alzheimer''s type)老年痴呆症。Ebixa^®为口服薄膜衣片剂，每片含5 mg或10 mg盐酸美金刚；起始推荐剂量为每日1次，每次5 mg；维持剂量为每日2次，每次10 mg。

合成信息：

 参考：WO2009115334A2。

 

33. Methylaminolevulinate Hydrochloride(盐酸氨基酮戊酸甲酯)

入选理由：1)结构简单。

药物简介：Methylaminolevulinate hydrochloride，由Photocure研发，2001年6月15日获瑞典MPA-SE批准上市，2004年7月27日获美国FDA批准上市，由Photocure和Galderma在瑞典上市销售，商品名为Metvix^®。

Methyl aminolevulinate hydrochloride是光敏卟啉(PAPs)的前药；当暴露于适当波长的光和能量中时，积累的光敏卟啉产生光动力反应，当同时有氧存在时，会导致细胞毒性的产生；该药用于不适合传统疗法的患者的光化性角化病及基底细胞癌的治疗。Metvix^®为局部用乳膏，每克含有168 mg Methylaminolevulinate，两次疗程应间隔一周。

合成信息：

参考：Acta Pol.Pharm. 2003, 60, 219-224；Photochem.Photobiol. 2001, 74, 721-725。

 

34. Edaravone(依达拉奉)

入选理由：1)结构简答。

药物简介：依达拉奉，由三菱田边研发，2001年4月1日获日本PMDA批准上市，由三菱田边在日本上市销售，商品名为Radicut^®；2015年6月26日，该药再获日本PMDA批准，成为一种治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)的孤儿药，2017年5月5日获美国FDA批准上市，商品名为Radicava^®。

依达拉奉是一种神经保护剂，在急性脑缺血及后续脑梗死后帮助恢复神经；据证明依达拉奉能够抑制甲基苯丙胺及6-OHDA诱导的脑纹状体以及脑黑质中多巴胺能的神经毒性，不会影响甲基苯丙胺诱导的多巴胺的释放或过热，同时被证明可以防止MPTP介导的多巴胺能对脑黑质的神经毒性，但不能保护脑纹状体；该药被用于改善脑梗死症状(如肢体瘫痪或麻木)和日常生活中的行动障碍，或者提高正常活动的适应性。

Radicut^®为静脉注射剂，每瓶含有30 mg依达拉奉；推荐剂量为成年每次30 mg，每日2次，静脉注射30 min。

合成信息：

参考：US4857542A；US460186A；CN101830852B；

CN102285920A；CN102180834A。

 

35. Docosanol(二十二醇)

入选理由：1)结构简单。

药物简介：二十二醇，由葛兰素史克公司(GSK)研发，2000年7月25日获得美国FDA批准上市，由葛兰素史克在美国上市销售，商品名Abreva^®。

二十二醇主要通过干扰病毒包膜与宿主细胞膜的融合来阻止病毒进入正常细胞；该药适应症为脸部或口唇的单纯性疱疹，作为非处方疱疹治疗药物可以缩短疱疹治愈时间。

Abreva®是局部外用乳膏剂，用于成人或12岁及以上儿童，含10%二十二醇；推荐使用剂量为从出现疱疹症状开始，每日5次直接涂抹患处直至痊愈(最多不超过10日)。

合成信息：

参考：Synth.Commun. 1999, 29, 2501-2506。

 

36. ArsenicTrioxide(三氧化二砷)

入选理由：1)结构简单；2)这个东西可以简单了解...

药物简介：三氧化二砷，由Cephalon (Teva的子公司)研发，2000年9月25日获美国FDA批准上市销售，2002年3月5日获欧洲EMA批准上市，商品名为Trisenox^®。

三氧化二砷适用于急性早幼粒细胞白血病缓解和巩固的诱导治疗；对不耐受维A酸类和抗肿瘤药的传统治疗及复发的患者，给予静脉输注1~2 h；如果发生急性血管舒缩反应，应减慢输注速率，可采用至多4 h；诱导治疗，每日1次给予剂量为150μg/kg直至缓解；给药剂量不应超过50剂(在美国，诱导治疗的最大剂量不应超过60剂)；巩固治疗必须在诱导治疗完成后3~4周开始(在美国是3~6周)；巩固治疗的剂量为150 μg/kg，每日1次，在至多5周的期间为25剂。

在英国，给药方案为每日给药，每周连续5天，然后有2天不给药；三氧化二砷和三碘化砷曾作为内用溶液或外用软膏用于治疗各种皮肤疾病，但已不再推荐这种应用；三氧化二砷外用具有腐蚀性作用。

 

37. Deferiprone(去铁酮)

入选理由：1)结构看似简单。

药物简介：去铁酮，由Apotex研发，1999年8月25日获欧洲EMA批准上市，2011年10月14日获美国FDA批准上市销售，商品名为Ferriprox^®。

去铁酮是口服活性铁螯合剂，用于不合适应用去铁胺治疗或应用去铁胺治疗无效的珠蛋白生成障碍性贫血(地中海贫血)患者超负荷的治疗。口服剂量为25mg/kg，每日3次，不推荐日剂量超过100 mg/kg。

儿童用法：英国注册药品信息指出6~10岁儿童使用去铁酮的数据有限，且无6岁以下儿童使用的数据；澳大利亚注册药品信息也指出仅有少量2~8岁儿童使用的数据，且不知道去铁酮是否影响儿童生长；儿童许可剂量与成人一样按体重计算。

合成信息：

参考：Inorg. Chem.2012, 51, 4473−4481

 

38. RizatriptanBenzoate(苯甲酸利扎曲普坦)

入选理由：1)仅含3种元素；2)游离碱碱性较强。

药物简介：苯甲酸利扎曲普坦，由默沙东(MSD)研发，1998年1月21日在墨西哥批准上市，1998年6月29日获美国FDA批准上市，2003年7月17日获日本PMDA批准上市，商品名为Maxalt^®。

苯甲酸利扎曲普坦为5-羟色胺(5-HT1B/5-HT1D)受体激动剂，适用于成年或6至17岁小儿患者的有或无先兆的偏头痛发作的急性治疗。Maxalt^®为口服片剂，每片含5 mg或10 mg利扎曲普坦；推荐剂量为成人单次给药5 mg或10 mg，单独重复给药间隔至少2小时，24小时内成人的最大剂量为30mg。

合成信息：

参考：Tetrahedron Lett. 2014, 55, 3938-3941.。

 

39.Fomepizole(甲吡唑)

入选理由：1)分子量＜100；2)结构简单；3)碱性较强。

药物简介：Fomepizole，由Paladin公司开发，1997年12月4日获美国FDA批准，由Paladin公司在美国上市销售，商品名为Antizol^®。

Fomepizole是一种竞争性的醇脱氢酶抑制剂，醇脱氢酶可催化乙醇氧化为乙醛，同时可催化乙二醇和甲醇代谢为相应的毒性代谢物的起始步；该药用作乙二醇(如防冻剂)或甲醇中毒，或怀疑摄入乙二醇或甲醇的解毒剂，可以单独使用或与血液透析联合使用。Antizol^®为静脉注射液，含量为1 g/mL Fomepizole；推荐起始剂量为15 mg/kg，之后每12小时1次，每次10 mg/kg，持续4次，接着每12小时1次，每次15 mg/kg，直到乙二醇或甲醇浓度检测不到或已降低至20 mg/dL以下。

合成信息：

参考：US7553863B2。

 

40.Imiquimod(咪喹莫特)

入选理由：1)仅含3种元素；2)碱性较强。

药物简介：咪喹莫特，由3M公司研发，1997年2月27日获美国FDA批准，1998年9月18日获得欧洲EMA批准，2007年7月31日获得日本PMDA批准，由Medicis Pharma在美国上市销售，商品名为Aldara^®。

咪喹莫特是一种免疫反应调节剂，为toll样受体-7(TLR7)激动剂，通过激活TLR7，启动机体免疫系统固有信号通路，对病原体进行识别；该药用于治疗免疫功能正常的成年患者面部和头皮的临床典型的角质化的肥厚性光化性角化病，以及当手术方法不适合时，用于治疗免疫功能正常的成年患者经活检实验确症的位于躯干、颈部或四肢(手和脚除外)肿瘤直径小于2 cm的原发性表皮基底细胞癌，或用于治疗12周岁或以上患者的外生殖器和肛周疣或尖锐湿疣。

Aldara®为局部用乳膏，含量为5%咪喹莫特；推荐剂量为对于光化性角质化患者，每周2次，持续治疗16周；对于表皮基底细胞瘤患者，每周5次，持续治疗6周；对于外部生殖器疣患者，每周3次，直至痊愈，最长可持续16周。

合成信息：

参考：US2008058527A1；WO2006070408A2。

 

41. BetaineHydrochloride (盐酸甜菜碱)

入选理由：1)结构看似很简单。

药物简介：盐酸甜菜碱，由Orphan Europe研发，1996年10月25日获得美国FDA批准上市，商品名为Cystadane^®。

甜菜碱作为甲基供体，使高半胱氨酸重甲基化后变为蛋氨酸，从而治疗高胱氨酸尿症患者。本品通常每日2次，每次3 g口服；剂量的调整要根据血浆中的高半胱氨酸浓度；在一些患者中最大剂量为每日20 g。

在英国，10岁以下儿童口服给予甜菜碱，通常日剂量为100 mg/kg，分2次给予，根据其反应，调整日剂量最大为每日150 mg/kg；然而，在美国，注册药品信息推荐较低剂量仅适用于3岁以下儿童，推荐3岁以上儿童使用成人剂量。

合成信息：

参考：CN102807499。

 

42. SodiumPhenylbutyrate(苯基丁酸钠)

入选理由：1)结构简单。

药物简介：Sodiumphenylbutyrate，由Ucyclyd Pharma和HyperionTherapeutics研发，1996年4月30日获美国FDA批准上市，1999年12月8日获欧洲EMA批准上市，2012年9月28日获日本PMDA批准上市，该药由Ucyclyd Pharm、Pan Pacific Copper和Swedish Orphan BiovitrumAB(SOBI)分别在美国、日本和欧洲上市销售，商品名为Buphenyl^®(美国和日本)或 Ammonaps^®(欧洲)。

Sodium phenylbutyrate是一种芳香族脂肪酸盐，也是一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂和化学分子伴侣，分别用作抗癌剂和在蛋白质错误折叠的疾病如囊性纤维化中进行研发；该药适用于辅助治疗因氨基甲酰磷酸合成酶(CPS)、鸟氨酸氨甲酰转移酶(OTC)或精氨基琥珀酸合成酶(AS)缺乏而导致的慢性尿素循环障碍。

Buphenyl^®为口服粉末剂，粉末剂1 g含0.94 g sodium phenylbutyrate；推荐剂量为体重低于20 kg的患者每日450-600 mg/kg，其他患者每日9.9-13.0 g/m2。

合成信息：

参考：WO2007005633A2、WO2008083226A2。

(注：大部分数据来源于药渡数据)

小结

记得，最初了解“富马酸二甲酯”、“美金刚”时，这么简单的结构竟然会成药上市，这着实让我感到“刺激”……整天冥思苦想、绞尽脑汁的思考药物分子与靶点如何作用，思考如何改造分子从而加强其成药性，而这些分子竟然这么“easy”的上市了。所以啊，有时候我们必须从自己的小圈圈中跳出来，多看看其它分子是怎么被开发的。故搜罗了近20年来，笔者感觉结构上有些意思的上市药物，希望其中的一些分子结构，能为从事药物研发的您，带来启迪，并加以深耕，发现真正属于您的那个药物分子。

祝好~