HBsAg 与Anti-HBs 同时阳性的原因分析及应对措施

HBsAg是HBV感染的特异性指标，HBsAb一般于HBsAg消失数周后开始在血液中出现，是HBsAg刺激机体产生的特异性保护抗体，是HBV感染终止及有免疫力的标志。一般情况下，血清中HBsAg和HBsAb不可能同时存在。但临床上确实能见到HBsAg和Anti-HBs同时阳性的情况，其发生率各文献报道不一，如马来西亚HBsAg和HBsAb同时阳性者在HBV感染者中的发生率为3%，新加坡的报道为21％，而国内有文献报道为9.15％^1-3。

一、HbsAg与Anti-HBs同时阳性的可能原因：

1. Anti-HBs可出现在HBV急性感染期间。

2. HBV阳性母亲所生的婴儿在出生时接种疫苗，并接受乙肝免疫球蛋白治疗。HBsAg可通过母婴传播在婴儿体内呈阳性，但由于疫苗接种和治疗，其Anti-HBs也呈阳性。

在一项纳入148对母亲和新生儿的研究中，93.9％和87.8％的婴儿分别在1个月和12个月时出现保护性Anti-HBs。在第1个月被发现为Anti-HBs阳性的婴儿在12岁时均未出现感染⁴。

在这项研究中，Anti-HBs阳性新生儿的百分比在出生和治疗1个月时达到高峰，而HBsAg新生儿的百分比在0-12个月期间缓慢下降（图1）。这表明尽管患者体内存在Anti-HBs，但其HBsAg的清除可能很缓慢，并不能立即与Anti-HBs形成对应关系。

3. 两种不同的HBV血清型双重或再感染。 两种标志物都可能会持续很长一段时间，也可能以高浓度存在⁵。有报道称HBV-2是一种新的嗜肝病毒，其HBsAg DNA序列与HBV有同源性，故可检出HBsAg，但其自动或被动产生的HBsAb不能中和HBV，这就导致HBsAg和Anti-HBs同时阳性⁶。

4. 感染了逃逸突变病毒的患者仍可能是HBsAg阳性⁷，特别是如果他们接种了特异性Anti-HBs或感染某种HBV亚型⁸。

研究显示，HBsAg HbsAg主要亲水区（MHR）突变在亚洲人群中呈高流行。一项纳入1553份阳性血液样本的国际多中心研究发现，有73%的患者其HbsAg存在MHR氨基酸突变⁹。

接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者，在干扰素治疗中虽出现HBsAg/Anti-HBs血清转换，但由于S基因的变异，而不能将HBsAg清除；S基因区完全重叠于P基因区内，会导致拉米夫定相关的HBV突变株HBsAg与HBsAb的结合力明显降低，尤其是伴“a”决定簇内突变时，两者结合力的降低更明显，也会使HBsAg和Anti-HBs同时阳性。一般保肝、降酶、抗病毒的中西药物也可能诱导HBV基因的自身突变。这些乙型肝炎患者往往都是反复发作，迁延不愈，病程相对较长，因此发生基因突变的机会增加，而且重型乙型肝炎患者其基因突变的发生率更高。

接种乙型肝炎疫苗或乙型肝炎免疫球蛋白，出现S区基因突变。输入的免疫球蛋白或疫苗产生的HBsAb缺乏对突变株的中和性，继续复制，从而出现HBsAg和Anti-HBs同时阳性。

在慢性乙型肝炎患者体内，病毒长期处于细胞的免疫压力下，可能在体内或细胞免疫表位区发生变异，同一个体同时存在野生株和不同的突变株群体，当突变株的量超过野生株时，针对野生株的Anti-HBs与突变株的HBsAg就出现共存现象。

此外，随着检测方法敏感性和特异性的不断改进，各种检测试剂对HBV突变株检测能力的不断提高，HBsAg和Anti-HBs同时阳性的发生率也会不断增加。近期发表的研究显示，Elecsys® HbsAg II  Qualitative检测方法检测MHR突变的敏感性达100%¹⁰。

5. 患者是慢性HBV携带者，体内Anti-HBs不足以完全清除病毒¹¹。

二、 HBsAg和Anti-HBs双阳患者的处理建议

对于HBsAg和HBsAb同时阳性患者，Anti-HBs的出现并没有清除HBV，也不能成为乙型肝炎患者进入恢复期的指标，相反预后相对较差，易发展成为肝硬化和肝癌。

该模式尽管Anti-HBs阳性，但由于有免疫逃逸病毒株的存在，因此肝功能的急慢性指标均有不同程度的升高，说明乙肝并未进入恢复期，对于该模式的患者应：

结合高灵敏度的HBV-DNA检测，以了解病毒复制情况，明确患者；

可考虑联合长效干扰素或换用更强效核苷类似物进行治疗。

总之，随着病毒新变异株的不断出现、检测技术的不断进步、试剂灵敏度的提高，会导致少见、罕见模式比例不断增加，新的模式可能会不断被检出。对于可疑标本一定要与临床沟通，遇到不常见的、少见、罕见的模式标本应使用敏感性更高的电化学发光法进行复检及结合HBV DNA结果进行分析。

参考文献

1. Med J Malaysia. 1994;49(2):117-21

2. 中国公共卫生. 2001; 17(7): 621-2

3. Singapore Med J. 1996 ;37(2):150-2.

4. BMC Infect Dis. 2013;13: 524.

5. Thomas, L. (1998).Clinical Laboratory Diagnostics: P1267.

6. Vaccine. 1990;8 Suppl:S15-7; discussion S21-3.

7. Virology. 2007; 367: 30–40. 

8. Clin Infect Dis. 2007; 44: 1161–1169.

9. PLoS One. 2017;12(5):e0172101.

10. Journal of Clinical Virology. 2018; https:///10.1016/j.jcv.2018.04.005

11. J Viral Hepat. 2011; 18, 424–433.

关注「大道至检e课堂」了解更多详情