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肾损伤作为肝移植术后常见并发症之一，对受者生命质量和长期生存产生极大影响，是肝移植术后死亡的主要原因之一。肝移植术后肾损伤不仅导致受者住院频率增高，住院时间延长、费用增加，且可能引起感染、高血压病、营养不良、贫血、电解质紊乱、骨质疏松等，受者长期生存率显著下降。终末期肾脏病（ESRD）则需行肾脏替代治疗（RRT）或肾移植。
一、肝移植受者肾损伤有哪些类型？
（一）术前肾损伤
肾损伤是失代偿期肝硬化及肝衰竭的严重并发症之一，在等待肝移植受者中不少见，尤其当终末期肝病模型（MELD）被用于指导供肝分配后。肝移植术前肾损伤包括肝肾综合征（HRS）、IgA肾病、乙型病毒性肝炎相关性肾病等。
（二）术后肾损伤
（1）急性肾损伤（AKI）：AKI主要表现为肾功能快速下降及代谢废物蓄积。根据KDIGO指南，凡符合以下任意一条，即可诊断AKI：（1）48h内血清肌酐（Scr）升高值≥26.5μmol/L。（2）7ｄ内Scr上升至≥1.5倍基线值。（3）连续6h尿量＜0.5mL/(kg·h)。
（2）慢性肾脏病（CKD）：CKD是肝移植术后常见并发症。大部分生存时间＞6个月的肝移植受者具有不同程度的肾损伤。随着随访时间延长，肾损伤相关病死率逐年升高，在所有肝移植受者死亡原因中升高幅度最大。
二、肝移植受者肾功能评估
１．血清肌酐（Scr）：
传统的基于Scr的估算肾小球滤过率（eGFR），在反映真实肾小球滤过率（GFR）方面有一定局限性。饮食、全身肌肉含量、合成肌酐能力、蛋白质能量消耗、药物、肾小管分泌、生理范围内的钠及容量变化均可引起Scr波动，不能准确反映真实GFR，可能导致肾功能过高评估，尤其对终末期肝病患者，上述影响更为明显。对于合并CKD的肝移植受者，eGFR可能高估肝移植受者实际GFR，而低估CKD对其造成的死亡风险。
２．胱抑素C：
虽然Scr变化灵敏度高，但出现较晚。近年来大量研究结果显示：胱抑素C单纯由GFR决定，不受性别、年龄、饮食、炎症、感染、恶性肿瘤、肝脏疾病等病理生理因素影响，对于等待肝移植受者，尤其是肝硬化患者，胱抑素C是反映和评估真实GFR的更理想指标。胱抑素C也可作为肝移植术后早期发现CKD的敏感指标。根据胱抑素C和Cr-胱抑素C公式计算的eGFR（eGFRcys和eGFRcreat-cys），若eGFRcys和eGFRcreat-cys均＜60mL/(min·1.73m^2)，则CKD诊断确立。来自中国的肝移植受者数据显示：基于胱抑素C计算的eGFR与真实的GFR非常接近。
３．蛋白尿：
对于肝移植受者，由于钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）的抗蛋白尿效应，即使患者已经存在严重的CKD，也可能检测不出蛋白尿。因此，临床上高度怀疑合并CKD又缺乏蛋白尿证据的肝移植受者，推荐增测胱抑素C。蛋白尿评估推荐随机尿白蛋白（Alb）与肌酐比值（ACr），以便及时发现和诊断CKD。
三、肝移植受者肾损伤防治
（一）肝移植术前肾损伤防治：
（1）若怀疑受者发生AKI，应回顾受者所有用药（包括非处方药物），减少或撤除利尿剂，撤除所有具有潜在肾毒性的药物，以及血管扩张剂或非甾体类抗炎药物。
（2）临床怀疑低血容量受者应予扩容治疗。
（3）及时识别和早期治疗细菌感染。
（4）若患者在AKI分级上有所进展，应按照AKI 2级和3级进行治疗，并早期应用血管活性药物。
（5）肝硬化相关并发症可引起并进一步加重肾损伤，如肝硬化心肌病、细菌异位引起炎症反应、肝硬化上消化道出血等。
（6）多年来针对HRS的治疗并无实质性突破，包括特利加压素在内的多种药物都缺少肯定疗效，但在等待肝移植期间应予受者积极干预，避免使用肾毒性药物，慎用非选择性β受体阻滞剂，合理使用利尿剂，以增加肾脏灌注压及肾脏血流为目的，必要时行RRT。
（二）肝移植术后AKI的防治
１．危险因素：
肝移植受者术后发生AKI的危险因素除普通人群的呕吐、腹泻、非处方药（如非甾体类解热镇痛药）、毒品、急慢性心衰竭、感染和脓毒血症外，还包括许多与肝移植相关的特殊因素。其特殊因素包括：（1）术前：eGFR＜60mL/(min·1.73m^2)，或Scr＞132.0μmol/L；HRS；血清TBil＞68.4μmol/L；低蛋白血症；MELD评分＞21分；肝性脑病；肿瘤；糖尿病。（2）术中：麻醉诱导期和无肝期血流动力学不稳定，使用血管活性药物；术中大量出血和输血；术中少尿；手术时间过长；供体类型为中国二类供体捐献（即心死亡器官捐献），术后AKI发生率更高；手术类型为经典肝移植，其与背驮式肝移植比较，术后AKI发生率更高。（3）术后：血容量不足；移植物功能恢复延迟或原发性无功能；药物（CNIs、核苷类抗hBV药物）；感染；造影剂；低蛋白血症；使用羟乙基淀粉和不限氯液体复苏。
２．治疗：
对于存在术后发生AKI高风险的肝移植受者，应尽可能停用所有肾毒性药物，保证血容量和灌注压，考虑行功能性血流动力学监测，密切监测Scr、尿量和尿常规，尽量避免使用造影剂。对肝移植术后已发生AKI的受者，应在AKI分级基础上，遵循分级管理原则：（1）对发生或疑似AKI 1级受者，以非创伤性诊断方法为主，尽早停用肾毒性药物。（2）当AKI达2级或3级，调整相关药物剂量，由肾脏病专科医师参与治疗，并考虑行RRT。（3）若需行RRT，建立血管通路时应尽量避免锁骨下静脉置管。
３．优化免疫抑制方案：
对肝移植受者，免疫抑制剂使用与肝移植术后AKI的发生密切相关。各种免疫抑制剂对肾功能的影响不一，如：糖皮质激素和霉酚酸（MPA）对肾功能基本无影响；而CNIs药物，包括他克莫司和环孢素A，肾损伤是其最常见的药物不良反应；哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂若长期使用，有导致蛋白尿的可能。因此，优化免疫抑制方案是肝移植术后AKI防治的重要内容。
CNIs是肝移植术后使用最广泛的免疫抑制剂，包括环孢素A和他克莫司，两者均可引起肝移植术后AKI，且发生率差异无统计学意义。急性CNIs肾毒性部分可逆。但大量研究结果显示：已发生AKI的肝移植受者，即使CNIs减量后，早期AKI也对后期肾功能存在严重不良影响。术后延迟使用CNIs或予低起始剂量CNIs，有助于预防AKI发生。对于已发生严重肾损伤（AKI 2级以上）受者，建议延迟至Scr降低25％时再使用CNIs，可在不增加急性排斥反应风险前提下有效改善受者预后。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂包括西罗莫司和依维莫司。西罗莫司由于可能导致伤口愈合延迟、排斥反应增加、肝动脉血栓形成等并发症，很少在肝移植术后早期使用，且被美国食品和药品监督管理局（FDA）警告可能引起肝移植受者死亡风险增高。近年来有研究结果显示：与传统的以CNIs为基础的免疫抑制方案比较，肝移植术后早期使用依维莫司联合低剂量CNIs方案，两者具有相似的排斥反应发生率、受者生存率和移植肝存活率，但后者可降低AKI发生率，并能显著改善受者远期肾功能。
MPA类药物对肾功能无不良影响，且不增加蛋白尿发生率。有研究结果证实：吗替麦考酚酸（MMF）可通过降低TGF-β水平而发挥逆转肾脏疾病的有益效应。MMF联合CNIs减量或CNIs延迟使用并减量方案可在不增加急性排斥反应风险、患者病死率及移植肝丢失率的情况下，减少肝移植受者术后AKI的发生。
围术期早期使用巴利昔单克隆抗体诱导，联合MPA类药物，可延迟CNIs的使用，或使CNIs减量使用得以实现，从而在不增加患者排斥反应的同时，有效减少需行RRT的AKI受者，尤其是对术前已合并肾功能不全的受者是合适的选择。
４．随访：
AKI即使在症状上得到治愈，远期的慢性肾脏病、心血管疾病及死亡风险都有所增加。因此，为发生AKI的肝移植受者建立包括≥1名肾病专家在内的保健管理计划非常必要。这些受者具备发生高血压病、血容量超负荷、心血管事件、终末期肾病风险。因此，应定期评估其相关参数，如血压、体液状态、蛋白尿、Scr及其他代谢参数等。
四、肝移植术后CKD的防治
１．危险因素：
影响肝移植受者长期肾功能的因素有：（1）术前因素：HCV感染、低eGFR、HRS、蛋白尿、糖尿病、肝功能Child-Pugh高分级和高MELD评分、女性及高龄等。（2）术后因素：免疫抑制方案（主要为CNIs的长期暴露）、高血压病、糖尿病及术后AKI的发生。其中CNIs长期暴露、肝移植术前已合并而术后未缓解的HRS及糖尿病，被认为是肝移植术后CKD最常见的危险因素。
CKD快速进展的诱因包括AKI、感染、腹泻、代谢病、吸烟、肥胖、心血管疾病、持续肾毒性药物暴露等。其中糖尿病、高血压病等代谢病是引起肾功能进一步恶化的重要原因，AKI是CKD发生及进展的重要危险因素。
２．治疗：
肝移植术后CKD的治疗除肾脏病专科治疗外，还需注意预防肝移植相关危险因素，积极调整和优化免疫抑制方案。
代谢病是引起肾功能进一步恶化的重要原因，肝移植术后应积极预防和治疗糖尿病、高血压病和高脂血症，通过改变生活方式、调整免疫抑制方案，以及合理应用药物治疗，可参考《中国肝移植受者代谢病管理专家共识（2015版）》。
AKI也是CKD发生及进展的重要危险因素，而CKD受者发生AKI的风险也显著增高。Ｇ3a～Ｇ5期受者因某些暂时性疾病状态（如感染、腹泻等）导致发生AKI风险增高时，应暂停使用具有潜在肾毒性和经肾排泄的药物，如肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断剂、利尿剂、非甾体类抗炎药物、二甲双胍、锂剂、地高辛等。
ESRD目前主要治疗手段是RRT，包括血液透析、腹膜透析和肾移植。尽管目前透析技术已经取得长足进步，但对于肝移植受者，出现ESRD后建议及时行肾移植，与单纯透析治疗比较，前者可显著降低病死率。
３．优化免疫抑制方案：
CNIs可引起实体器官移植后慢性肾损伤。而与低剂量CNIs方案比较，CNIs转换为西罗莫司的方案在保护肾功能上并不具优势，反而有更高的药物不良反应和急性排斥反应发生率。西罗莫司还可能促进蛋白尿发生，甚至导致塌陷性局灶节段性肾小球硬化。因此，对于eGFR＜30mL/(min·1.73m^2)的肝移植受者，以及预先存在蛋白尿的肝移植受者，不宜使用西罗莫司。依维莫司在肝移植受者中的研究结果较为乐观，显示出较好的远期肾功能。综合国内外研究结果，对于合并CKD的肝移植受者，或肾脏活组织病理学检查结果提示CNIs慢性毒性反应时，MMF在提供安全有效的免疫抑制作用的同时，允许CNIs逐渐减量甚至停药，从而使受者肾功能得以长期改善，其中获益最多的是年纪较小的儿童受者以及肝移植术后早期使用MMF的儿童受者。
４．随访：
鉴于CKD可能导致的一系列系统并发症，肝移植术后合并CKD的受者，需定期建立包括≥1名肾病专家在内的保健管理计划，定期监测血压、骨密度、营养状况、hb等指标，及早诊断与治疗高血压病、骨质疏松、营养不良、贫血等并发症。
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