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发表时间：2018 发表期刊：《Cell Metabolism》 影响因子：18.164
烟酰胺（NAM）属于维生素B族，口服可以治疗糙皮病，广泛存在于酵母，肉类，牛奶和绿色蔬菜等食物中。NAM是辅酶Ⅰ（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，NAD）和辅酶Ⅱ（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，NADP）的一种前体维生素，在组织呼吸、生物氧化和新陈代谢等多种生物学过程中发挥着重要作用。此外，还有报道NAD前体可以有效提高自然寿命（lifespan）和降低代谢类疾病。
然而，NAM 影响动物生理和代谢的分子机理，尤其在高脂条件下，仍很少被了解。
1 酰胺影响小鼠生理生化 Kaplan-Meier生存曲线显示喂食不同浓度NAM后，低脂组SD和高脂组HFD小鼠（n =100）的平均和最大自然寿命（lifespan）都没有受到明显的影响（图1A和1B）。低脂组小鼠的体重小于高脂组，并且喂食不同浓度NAM没有改变每组小鼠的平均体重（图1C和1D）。 再通过行为学和自主活动来评估健康寿命（healthspan），结果显示高脂组在喂食NAM后，运动协调性和活动能力都得到提高。 图1. 摄食NAM对SD，HFD组的自然寿命和体重的影响
图2E显示不同时间点进行的生理指标检测，如NMR，口服葡萄糖耐量试验OGTT，行为等（每组n = 6）。添加NAM对高脂组的OGTT有显著的影响（在15 min peak时下降），表明NAM组具有更高的葡萄糖降解能力（图2G）。
经过49周的处理后，对每组小鼠（n = 6）的呼吸率进行测定。高脂组的呼吸率（RER ~0.75）显示脂肪酸氧化为主要能量，而低脂组（RER ~0.83）则是脂肪和碳水化合物混合为能量（图2H，2I）。添加NAM提高了低脂组的碳水化合物的消耗（RER ~0.9 ‒ 0.95）；高脂组也有类似的趋势。
此外，组织学，Periodic acid-Schiff (PAS)，Dot blot等实验结果表明NAM可以提高葡萄糖代谢，在HFD组中有效抑制肝组织病变和氧化应激。
图2. 几种生理生化指标的评估
2 非靶代谢组 经过62周的NAM补充喂食，作者对118周龄的低脂和高脂组小鼠（n = 6）进行非靶代谢组检验，结果表明食物和NAM处理都使一些代谢物在组间有显著差异，如glucose，G6P，G1P，fructose和citrate等（图3）。这些结果表明，NAM能够促进葡萄糖分解代谢（通过糖酵解和肝糖储积）。
图3. 喂食NAM对高脂组的糖酵解代谢产物的影响。 红色：累积，绿色：降解
3 流平衡分析 作者利用流平衡分析代谢流的稳定性，以高通量海马耗氧（OCR）和细胞外酸化（ECAR）率为参照，建立代谢产物的计算模型，包括碳水化合物(glycolysis, pentosephosphate [PP]和glycogen)，lipid (b-oxidation)degradation pathways in cytoplasmic，mitochondrial compartments。结果表明NAM通过影响glycolytic和PP pathways，提高葡萄糖的代谢。
进一步分析，表明喂食NAM高脂组的血糖稳态可能与肝脏氧化代谢有关，所以作者利用NAD靶向代谢组学研究NAMPT-NAD-SIRT1代谢通路。 图4. NAM对葡萄糖和脂肪代谢通路的影响 红色：实验测定，蓝色：模型估算
4 NAD+靶向代谢组学 首先评估饮食和NAM对NAMPT-NAD-SIRT1代谢通路的影响，进而影响氧化还原代谢通路。结果显示高脂组中烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）低于低脂组，同时，喂食NAM后，低脂组NAMPT出现显著下调，而SIRT1的趋势相反。高脂组喂食NAM后，IDO,NMNAT1和NADS显著上升，暗示NAM激活de novoNAD+生物合成通路。
进而分析6组间NAD通路代谢差异，共发现13个差异代谢物，这些结果表明NAM影响肝脏NAD+biosynthetic, salvage和catabolic pathways（图5）。 图 5. NAM对NAD代谢组和NAMPT-NAD-SIRT1代谢通路的影响
本文通过饲养实验发现补充NAM不能够延长小鼠的自然寿命；进而通过生理学检测和代谢组学技术，发现NAM可以通过提高葡萄糖代谢来改善高脂组小鼠的肝脂肪变性，氧化应激和炎症。还揭示了NAM对相关代谢物的影响。但是，由于实验小鼠全为雄性，还缺乏对雌性小鼠进一步研究。  参考文献 Mitchell S J, Bernier M, Aon M A, et al. Nicotinamide Improves Aspects of Healthspan, but Not Lifespan, in Mice[J]. Cell metabolism, 2018, 27(3): 667-676.
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