微信文章《原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)正式发布!满满干货、快来看看吧!》由微信公众号【九芝堂】发布,以下是小编收集整理的原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会一、概述(一)定义和分类骨质疏松症(osteoporosis,OP)是最常见的骨骼疾病,...原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会一、概述(一)定义和分类骨质疏松症(osteoporosis,OP)是最常见的骨骼疾病,...,希望对您有帮助. 2017原发性骨质疏松症诊治指南张红骨质疏松诊治指南解析2011.5.21中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会2011年(osteoporosis,OP)(osteoporosis,OP...新指南?原发性骨质疏松症诊治指南(2011年)中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会2011年3月目一录骨质疏松症可发生于不... 原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)正式发布!满满干货、快来看看吧!(精选篇) CSOBMR 前言
中药古方六味地黄丸、青娥丸、左归丸、右归丸及CFDA批准具有改善骨质疏松症侯的中成药临床上均可根据中医辨证施治的原则运用。根据2015年12月CFDA发布的《中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究技术指导原则》,中药可以与钙剂和维生素D联用。 九芝堂补肾固齿丸以六味地黄丸为基础方,加减多味名贵中药组成18味大组方,是唯一能够符合FDI标准全面治疗牙周疾病,全面解决炎症、牙龈萎缩、牙松动、牙齿钙流失的药物,还具有改善夜尿频多、腰膝酸软等肾虚症状的功效。延续六味地黄丸中的“三补三泻”,阴阳双补,补泻结合,调节骨代谢、内分泌、增强免疫,扶正固本。可以与甲硝唑、丁细牙痛等药物联用治疗牙龈肿痛等牙周疾病,也可与钙剂和维生素D联用,增强钙吸收。
中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会
骨质疏松症(osteoporosis, OP)是最常见的骨骼疾病, 是一种以骨量低,骨组织微结构损坏,导致骨脆性增加,易发生骨折为特征的全身性骨病。2001年美国国立卫生研究院(National Institutes of Health, NIH)将其定义为以骨强度下降和骨折风险增加为特征的骨骼疾病,提示骨量降低是骨质疏松性骨折的主要危险因素,但还存在其他危险因素。骨质疏松症可发生于任何年龄,但多见于绝经后女性和老年男性。骨质疏松症分为原发性和继发性两大类。原发性骨质疏松症包括绝经后骨质疏松症(Ⅰ型)、老年骨质疏松症(Ⅱ型)和特发性骨质疏松症(包括青少年型)。绝经后骨质疏松症一般发生在女性绝经后5~10年内;老年骨质疏松症一般指70岁以后发生的骨质疏松;特发性骨质疏松症主要发生在青少年,病因尚未明。继发性骨质疏松症指由任何影响骨代谢的疾病和/或药物及其他明确病因导致的骨质疏松。本指南主要针对原发性骨质疏松症。
骨质疏松症是一种与增龄相关的骨骼疾病。目前我国60岁以上人口已超过2.1亿(约占总人口的15.5%),65岁以上人口近1.4亿(约占总人口的10.1%),是世界上老年人口绝对数最大的国家。随着人口老龄化日趋严重,骨质疏松症已成为我国面临的重要公共健康问题。早期流行病学调查显示:我国50岁以上人群骨质疏松症患病率女性为20.7%,男性为14.4%;60岁以上人群骨质疏松症患病率明显增高,女性尤为突出。据估算2006年我国骨质疏松症患者近7 000万,骨量减少者已超过2亿人。尽管缺乏新近的流行病学数据,但估测我国骨质疏松症和骨量减少人数已远超过以上数字。
骨骼需有足够的刚度和韧性维持骨强度,以承载外力,避免骨折。为此,要求骨骼具备完整的层级结构,包括Ⅰ型胶原的三股螺旋结构、非胶原蛋白及沉积于其中的羟基磷灰石。骨骼的完整性由不断重复、时空偶联的骨吸收和骨形成过程维持,此过程称为“骨重建”。骨重建由成骨细胞、破骨细胞和骨细胞等组成的骨骼基本多细胞单位(basic multicellular unit, BMU)实施。成年前骨骼不断构建、塑形和重建,骨形成和骨吸收的正平衡使骨量增加,并达到骨峰值;成年期骨重建平衡,维持骨量;此后随年龄增加,骨形成与骨吸收呈负平衡,骨重建失衡造成骨丢失。
(一)骨质疏松症危险因素 骨质疏松症是一种受多重危险因素影响的复杂疾病,危险因素包括遗传因素和环境因素等多方面。骨折是骨质疏松症的严重后果,也有多种骨骼外的危险因素与骨折相关。因此,临床上需注意识别骨质疏松症及其并发症骨折的危险因素,筛查高危人群,尽早诊断和防治骨质疏松症,减少骨折的发生。
主要有种族(患骨质疏松症的风险:白种人高于黄种人,而黄种人高于黑种人)、老龄化、女性绝经、脆性骨折家族史。
不健康生活方式:包括体力活动少、吸烟、过量饮酒、过多饮用含咖啡因的饮料、营养失衡、蛋白质摄入过多或不足、钙和/或维生素D缺乏、高钠饮食、体质量过低等。
骨质疏松症是受多因素影响的复杂疾病,对个体进行骨质疏松症风险评估,能为疾病早期防治提供有益帮助。临床上评估骨质疏松风险的方法较多,这里推荐国际骨质疏松基金会(International Osteoporosis Foundation, IOF)骨质疏松风险一分钟测试题和亚洲人骨质疏松自我筛查工具(osteoporosis self-assessment tool for Asians, OSTA),作为疾病风险的初筛工具。
IOF骨质疏松风险一分钟测试题是根据患者简单病史,从中选择与骨质疏松相关的问题,由患者判断是与否,从而初步筛选出可能具有骨质疏松风险的患者。该测试题简单快速,易于操作,但仅能作为初步筛查疾病风险,不能用于骨质疏松症的诊断,具体测试题见(表2)。
OSTA基于亚洲8个国家和地区绝经后妇女的研究,收集多项骨质疏松危险因素,并进行骨密度测定,从中筛选出11项与骨密度显著相关的危险因素,再经多变量回归模型分析,得出能较好体现敏感度和特异度的两项简易筛查指标,即年龄和体质量。计算方法是:
OSTA主要是根据年龄和体质量筛查骨质疏松症的风险,但需要指出,OSTA所选用的指标过少,其特异性不高,需结合其他危险因素进行判断,且仅适用于绝经后妇女。
世界卫生组织(World Health Organization ,WHO)推荐的骨折风险预测工具(fracture risk assessment tool, FRAX®),根据患者的临床危险因素及股骨颈骨密度建立模型,用于评估患者未来10年髋部骨折及主要骨质疏松性骨折(椎体、前臂、髋部或肩部)的概率。针对中国人群的FRAX®可通过登陆以下网址获得:http://www./FRAX/tool.aspx?country=2。]]>
跌倒是骨质疏松性骨折的独立危险因素,跌倒的危险因素包括环境因素和自身因素等,应重视对下列跌倒相关危险因素的评估及干预。
骨质疏松症初期通常没有明显的临床表现,因而被称为“寂静的疾病”或“静悄悄的流行病”。但随着病情进展,骨量不断丢失,骨微结构破坏,患者会出现骨痛,脊柱变形,甚至发生骨质疏松性骨折等后果。部分患者可没有临床症状,仅在发生骨质疏松性骨折等严重并发症后才被诊断为骨质疏松症。
骨质疏松症患者,可出现腰背疼痛或全身骨痛。疼痛通常在翻身时、起坐时及长时间行走后出现,夜间或负重活动时疼痛加重,并可能伴有肌肉痉挛,甚至活动受限。
严重骨质疏松症患者,因椎体压缩性骨折,可出现身高变矮或驼背等脊柱畸形。多发性胸椎压缩性骨折可导致胸廓畸形,甚至影响心肺功能;严重的腰椎压缩性骨折可能会导致腹部脏器功能异常,引起便秘、腹痛、腹胀、食欲减低等不适。
骨质疏松性骨折属于脆性骨折,通常指在日常生活中受到轻微外力时发生的骨折。骨折发生的常见部位为椎体(胸、腰椎),髋部(股骨近端),前臂远端和肱骨近端;其他部位如肋骨、跖骨、腓骨、骨盆等部位亦可发生骨折。骨质疏松性骨折发生后,再骨折的风险显著增加。
骨质疏松症及其相关骨折对患者心理状态的危害常被忽略,主要的心理异常包括恐惧、焦虑、抑郁、自信心丧失等。老年患者自主生活能力下降,以及骨折后缺少与外界接触和交流,均会给患者造成巨大的心理负担。应重视和关注骨质疏松症患者的心理异常,并给予必要的治疗。
骨质疏松症的诊断基于全面的病史采集、体格检查、骨密度测定、影像学检查及必要的生化测定。临床上诊断原发性骨质疏松症应包括两方面:确定是否为骨质疏松症和排除继发性骨质疏松症。
骨密度是指单位体积(体积密度)或者是单位面积(面积密度)所含的骨量。骨密度及骨测量方法较多,不同方法在骨质疏松症的诊断、疗效监测以及骨折危险性评估中的作用有所不同。目前临床和科研常用的骨密度测量方法有双能X线吸收检测法(dual energy X-ray absorptiometry, DXA)、定量计算机断层照相术(quantitative computed tomography, QCT)、外周QCT(peripheral quantita-tive computed tomography, pQCT)和定量超声(quantitative ultrasound, QUS)等。目前公认的骨质疏松症诊断标准是基于DXA测量的结果。
DXA骨密度测量是临床和科研最常用的骨密度测量方法,可用于骨质疏松症的诊断、骨折风险性预测和药物疗效评估,也是流行病学研究常用的骨骼评估方法。其主要测量部位是中轴骨,包括:腰椎和股骨近端,如腰椎和股骨近端测量受限,可选择非优势侧桡骨远端1/3(33%)。DXA正位腰椎测量感兴趣区包括椎体及其后方的附件结构,故其测量结果受腰椎的退行性改变(如椎体和椎小关节的骨质增生硬化等)和腹主动脉钙化影响。DXA股骨近端测量感兴趣区分别为股骨颈、大粗隆、全髋和Wards三角区的骨密度,其中用于骨质疏松症诊断感兴趣区是股骨颈和全髋。另外,不同DXA机器的测量结果如未行横向质控,不能相互比较。新型DXA测量仪所采集的胸腰椎椎体侧位影像,可用于椎体形态评估及其骨折判定(vertebral fracture assessment, VFA)。
QCT是在CT设备上,应用已知密度的体模(phantom)和相应的测量分析软件测量骨密度的方法。该方法可分别测量松质骨和皮质骨的体积密度,可较早地反映骨质疏松早期松质骨的丢失状况。QCT通常测量的是腰椎和/或股骨近端的松质骨骨密度。QCT腰椎测量结果预测绝经后妇女椎体骨折风险的能力类似于DXA腰椎测量的评估。QCT测量也可用于骨质疏松药物疗效观察。
pQCT测量部位多为桡骨远端和胫骨。该部位测量结果主要反映的是皮质骨骨密度,可用于评估绝经后妇女髋部骨折的风险。因目前无诊断标准,尚不能用于骨质疏松的诊断及临床药物疗效判断。另外,高分辨pQCT除测量骨密度外,还可显示骨微结构及计算骨力学性能参数。
QUS定量超声测量的主要是感兴趣区(包括软组织、骨组织、骨髓组织)结构对声波的反射和吸收所造成超声信号的衰减结果,通常测量部位为跟骨。QUS测量结果不仅与骨密度有不同程度的相关,还可提供有关骨应力、结构等方面的信息。目前主要用于骨质疏松风险人群的筛查和骨质疏松性骨折的风险评估,但还不能用于骨质疏松症的诊断和药物疗效判断。目前国内外尚无统一的QUS筛查判定标准,可参考QUS设备厂家提供的信息,如结果怀疑骨质疏松,应进一步行DXA测量。
椎体骨折常因无明显临床症状被漏诊,需要在骨质疏松性骨折的危险人群中开展椎体骨折的筛查。胸腰椎X线侧位影像可作为判定骨质疏松性椎体压缩性骨折首选的检查方法。常规胸腰椎X线侧位摄片的范围应分别包括胸4至腰1和胸12至腰5椎体。基于胸腰椎侧位X线影像并采用Genant目视半定量判定方法(图3),椎体压缩性骨折的程度可以分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度或称轻、中、重度。该判定方法分度是依据压缩椎体最明显处的上下高度与同一椎体后高之比;若全椎体压缩,则压缩最明显处的上下高度与其邻近上一椎体后高之比;椎体压缩性骨折的轻、中、重度判定标准分别为椎体压缩20%~25%、25%~40%及40%以上。
骨转换标志物(bone turnover markers, BTMs), 是骨组织本身的代谢(分解与合成)产物,简称骨标志物。骨转换标志物分为骨形成标志物和骨吸收标志物(表7),前者反映成骨细胞活性及骨形成状态,后者代表破骨细胞活性及骨吸收水平。在正常人不同年龄段,以及不同疾病状态时,血循环或尿液中的骨转换标志物水平会发生不同程度的变化,代表了全身骨骼代谢的动态状况。这些标志物的测定有助于鉴别原发性和继发性骨质疏松、判断骨转换类型、预测骨丢失速率、评估骨折风险、了解病情进展、选择干预措施,监测药物疗效及依从性等。原发性骨质疏松症患者的骨转换标志物水平往往正常或轻度升高。如果骨转换生化标志物水平明显升高,需排除高转换型继发性骨质疏松症或其他疾病的可能性,如原发性甲状旁腺功能亢进症、畸形性骨炎及某些恶性肿瘤骨转移等。 在以上诸多标志物中,推荐空腹血清Ⅰ型原胶原N-端前肽(procollagen type 1 N-peptide, P1NP)和空腹血清Ⅰ型胶原C-末端肽交联(serum C-terminal telopeptide of type 1 collagen, S-CTX)分别为反映骨形成和骨吸收敏感性较高的标志物。
骨质疏松症的诊断主要基于DXA骨密度测量结果和/或脆性骨折。
DXA测量的骨密度是目前通用的骨质疏松症诊断指标。对于绝经后女性、50岁及以上男性,建议参照WHO推荐的诊断标准,基于DXA测量结果(表8):骨密度值低于同性别、同种族健康成人的骨峰值1个标准差及以内属正常;降低1~2.5个标准差为骨量低下(或低骨量);降低等于和超过2.5个标准差为骨质疏松;骨密度降低程度符合骨质疏松诊断标准,同时伴有一处或多处脆性骨折为严重骨质疏松。骨密度通常用T-值(T-Score)表示,T-值= (实测值-同种族同性别正常青年人峰值骨密度)/同种族同性别正常青年人峰值骨密度的标准差。基于DXA测量的中轴骨(腰椎1-4、股骨颈或全髋)骨密度或桡骨远端1/3骨密度对骨质疏松症的诊断标准是T-值≤-2.5。
脆性骨折是指受到轻微创伤或日常活动中即发生的骨折。如髋部或椎体发生脆性骨折,不依赖于骨密度测定,临床上即可诊断骨质疏松症。而在肱骨近端、骨盆或前臂远端发生的脆性骨折,即使骨密度测定显示低骨量(-2.5<T-值<-1.0),也可诊断骨质疏松症。骨质疏松症的诊断标准见表9。骨质疏松症诊疗流程见(图4)。
1. 骨质疏松症鉴别诊断 骨质疏松可由多种病因所致。在诊断原发性骨质疏松症之前,一定要重视和排除其他影响骨代谢的疾病,以免发生漏诊或误诊。需详细了解病史,评价可能导致骨质疏松症的各种病因、危险因素及药物,特别强调部分导致继发性骨质疏松症的疾病可能缺少特异的症状和体征,有赖于进一步辅助检查。需要鉴别的病因参见(表1),主要包括:影响骨代谢的内分泌疾病(甲状旁腺疾病、性腺疾病、肾上腺疾病和甲状腺疾病等),类风湿关节炎等免疫性疾病,影响钙和维生素D吸收和代谢的消化系统和肾脏疾病,神经肌肉疾病,多发性骨髓瘤等恶性疾病,多种先天和获得性骨代谢异常疾病,长期服用糖皮质激素或其他影响骨代谢药物等。
对已诊断和临床怀疑骨质疏松症的患者至少应做以下几项基本检查,以助诊断和鉴别诊断。 (1) 基本实验室检查:血常规,尿常规,肝、肾功能,血钙、磷和碱性磷酸酶水平,血清蛋白电泳,尿钙、钠、肌酐和骨转换标志物等。 原发性骨质疏松症患者通常血钙、磷和碱性磷酸酶值在正常范围,当有骨折时血碱性磷酸酶水平可有轻度升高。如以上检查发现异常,需要进一步检查,或转至相关专科做进一步鉴别诊断。 (2) 骨骼X线影像:虽可根据常规X线影像骨结构稀疏评估骨质疏松,但X线影像显示骨质疏松时其骨质已丢失达30%以上。胸腰椎侧位X线影像可作为骨质疏松椎体压缩性骨折及其程度判定的首选方法。另外,X像影像所示的骨质密度受投照条件和阅片者主观等因素的影响,且不易量化评估,故X线影像不用于骨质疏松症的早期诊断。但根据临床症状和体征选择性进行相关部位的骨骼X线影像检查,可反映骨骼的病理变化,为骨质疏松症的诊断和鉴别诊断提供依据。
为进一步鉴别诊断的需要,可酌情选择性进行以下检查,如血沉、C-反应蛋白、性腺激素、血清泌乳素、25羟维生素D(25-hydroxy-vitamin D, 25OHD)、甲状旁腺激素、甲状腺功能、尿游离皮质醇或小剂量地塞米松抑制试验、血气分析、尿本周蛋白、血尿轻链,甚至放射性核素骨扫描、骨髓穿刺或骨活检等检查。
骨骼强壮是维持人体健康的关键,骨质疏松症的防治应贯穿于生命全过程,骨质疏松性骨折会增加致残率或致死率,因此骨质疏松症的预防与治疗同等重要。骨质疏松症的主要防治目标包括改善骨骼生长发育,促进成年期达到理想的峰值骨量;维持骨量和骨质量,预防增龄性骨丢失;避免跌倒和骨折。骨质疏松症初级预防:指尚无骨质疏松但具有骨质疏松症危险因素者,应防止或延缓其发展为骨质疏松症并避免发生第一次骨折;骨质疏松症二级预防和治疗:指已有骨质疏松症或已经发生过脆性骨折,防治目的是避免发生骨折或再次骨折。
包括调整生活方式和骨健康基本补充剂。
(1) 加强营养,均衡膳食:建议摄入富含钙、低盐和适量蛋白质的均衡膳食,推荐每日蛋白质摄入量为0.8~1.0 g/kg体质量,并每天摄入牛奶300 ml或相当量的奶制品。 (2) 充足日照:建议上午11:00到下午3:00间,尽可能多地暴露皮肤于阳光下晒15~30 min(取决于日照时间、纬度、季节等因素),每周两次,以促进体内维生素D的合成,尽量不涂抹防晒霜,以免影响日照效果。但需注意避免强烈阳光照射,以防灼伤皮肤。 (3) 规律运动:建议进行有助于骨健康的体育锻炼和康复治疗。运动可改善机体敏捷性、力量、姿势及平衡等,减少跌倒风险。运动还有助于增加骨密度。适合于骨质疏松症患者的运动包括负重运动及抗阻运动,推荐规律的负重及肌肉力量练习,以减少跌倒和骨折风险。肌肉力量练习包括重量训练,其他抗阻运动及行走、慢跑、太极拳、瑜伽、舞蹈和兵乓球等。运动应循序渐进、持之以恒。骨质疏松症患者开始新的运动训练前应咨询临床医生,进行相关评估。 (4) 戒烟。 (5) 限酒。 (6) 避免过量饮用咖啡。 (7) 避免过量饮用碳酸饮料。 (8) 尽量避免或少用影响骨代谢的药物。
(1) 钙剂:充足的钙摄入对获得理想骨峰值、减缓骨丢失、改善骨矿化和维护骨骼健康有益。2013版中国居民膳食营养素参考摄入量(附件表S1) 建议,成人每日钙推荐摄入量为800 mg(元素钙),50岁及以上人群每日钙推荐摄入量为1 000~1 200 mg。尽可能通过饮食摄入充足的钙,饮食中钙摄入不足时,可给予钙剂补充。营养调查显示我国居民每日膳食约摄入元素钙400 mg,故尚需补充元素钙约500~600 mg/d。钙剂选择需考虑其钙元素含量、安全性和有效性。不同种类钙剂中的元素钙含量见附件表S2,其中碳酸钙含钙量高,吸收率高,易溶于胃酸,常见不良反应为上腹不适和便秘等。枸橼酸钙含钙量较低,但水溶性较好,胃肠道不良反应小,且枸橼酸有可能减少肾结石的发生,适用于胃酸缺乏和有肾结石风险的患者。高钙血症和高钙尿症时应避免使用钙剂。补充钙剂需适量,超大剂量补充钙剂可能增加肾结石和心血管疾病的风险。在骨质疏松症的防治中,钙剂应与其他药物联合使用,目前尚无充分证据表明单纯补钙可以替代其他抗骨质疏松药物治疗。
有效的抗骨质疏松症药物可以增加骨密度,改善骨质量,显著降低骨折的发生风险,本指南推荐抗骨质疏松症药物治疗的适应证(表10):主要包括经骨密度检查确诊为骨质疏松症的患者;已经发生过椎体和髋部等部位脆性骨折者;骨量减少但具有高骨折风险的患者。
双膦酸盐(bisphosphonates)是焦磷酸盐的稳定类似物,其特征为含有P-C-P基团。是目前临床上应用最为广泛的抗骨质疏松症药物。双膦酸盐与骨骼羟磷灰石的亲和力高,能够特异性结合到骨重建活跃的骨表面,抑制破骨细胞功能,从而抑制骨吸收。不同双膦酸盐抑制骨吸收的效力差别很大,因此临床上不同双膦酸盐药物使用剂量及用法也有所差异。目前用于防治骨质疏松症的双膦酸盐主要包括阿仑膦酸钠(表12)、唑来膦酸(表13)、利塞膦酸钠(表14)、伊班膦酸钠(表15)、依替膦酸二钠(表16)和氯膦酸二钠(表17)等。
(1) 胃肠道不良反应:口服双膦酸盐后少数患者可能发生轻度胃肠道反应,包括上腹疼痛、反酸等症状。故除严格按说明书提示的方法服用外,有活动性胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎者、功能性食管活动障碍者慎用。若存在肠吸收不良,可能影响双膦酸盐的吸收。 (2) 一过性“流感样”症状:首次口服或静脉输注含氮双膦酸盐可出现一过性发热、骨痛和肌痛等类流感样不良反应,多在用药3 d内明显缓解,症状明显者可用非甾体抗炎药或其他解热镇痛药对症治疗。 (3) 肾脏毒性:进入血液的双膦酸盐类药物约60%以原形从肾脏排泄,对于肾功能异常的患者,应慎用此类药物或酌情减少药物剂量。特别是静脉输注的双膦酸盐类药物,每次给药前应检测肾功能,肌酐清除率<35 mL/min患者禁用。尽可能使患者水化,静脉输注唑来膦酸的时间应不少于15 min,伊班膦酸钠静脉输注时间不少于2 h。 (4) 下颌骨坏死(osteonecrosis of the jaw, ONJ):双膦酸盐相关的ONJ罕见。绝大多数(超过90%)发生于恶性肿瘤患者应用大剂量注射双膦酸盐以后,以及存在严重口腔疾病的患者,如严重牙周病或多次牙科手术等。ONJ主要见于使用静脉注射双膦酸盐的肿瘤患者,发生率不等,约1%~15%。而在骨质疏松症患者中,ONJ发病率仅为0.001%~0.01%,略高于正常人群(<0.001%)。对患有严重口腔疾病或需要接受牙科手术的患者,不建议使用该类药物。降低ONJ发生风险的措施:在开始抗骨吸收治疗前完成必要的口腔手术,在口腔手术前后使用抗生素,采用抗菌漱口液,拔牙后正确闭合创面,保持良好的口腔卫生。对存在ONJ高风险患者(伴有糖尿病、牙周病、使用糖皮质激素、免疫缺陷、吸烟等)需要复杂侵入性口腔手术时,建议暂停双膦酸盐治疗3~6个月后,再实施口腔手术,术后3个月如无口腔特殊情况,可恢复使用双膦酸盐。 (5) 非典型股骨骨折(atypical femur fracture, AFF):即在低暴力下发生在股骨小转子以下到股骨髁上之间的骨折,AFF可能与长期应用双膦酸盐类药物有关。对于长期使用双膦酸盐患者(3年以上),一旦出现大腿或者腹股沟部位疼痛,应进行双股骨X线摄片检查,明确是否存在AFF,MRI或核素骨扫描均有助于AFF的确诊。长期使用双膦酸盐的患者中(通常3年以上,中位治疗时间7年),AFF风险轻微增加,停用双膦酸盐以后,风险随之下降。AFF在使用双膦酸盐患者中绝对风险非常低(3.2~50例/10万人年),一旦发生AFF,应立即停止使用双膦酸盐等抗骨吸收药物。
降钙素(calcitonin)是一种钙调节激素,能抑制破骨细胞的生物活性、减少破骨细胞数量,减少骨量丢失并增加骨量。降钙素类药物的另一突出特点是能明显缓解骨痛,对骨质疏松症及其骨折引起的骨痛有效。目前应用于临床的降钙素类制剂有两种:鳗鱼降钙素类似物(表18)和鲑降钙素(表19)。
绝经激素治疗(menopausal hormone therapy, MHT)类药物(表20)能抑制骨转换,减少骨丢失。临床研究已证明MHT包括雌激素补充疗法(estrogen therapy, ET)和雌、孕激素补充疗法(estrogen plus progestogen therapy, EPT),能减少骨丢失,降低骨质疏松性椎体、非椎体及髋部骨折的风险,是防治绝经后骨质疏松症的有效措施。
(1) 子宫内膜癌:对有子宫的妇女长期只补充雌激素,证实可能增加子宫内膜癌的风险。自20世纪70年代以来,研究表明对有子宫妇女补充雌激素的同时适当补充孕激素,子宫内膜癌的风险不再增加。所以,有子宫的妇女应用雌激素治疗时必须联合应用孕激素。 (2) 乳腺癌:国际绝经学会最新推荐:乳腺癌的相关因素很多,与绝经激素治疗相关的乳腺癌风险很低,小于每年1/1 000,且应用5年内没有发现乳腺癌风险增加。美国妇女健康倡议(Women's Health Initiative, WHI)研究中,单用雌激素超过7年,乳腺癌风险也没有增加,但雌激素加孕激素组5年后乳腺癌风险有所增加。关于绝经激素治疗的全球共识指出,激素治疗与乳腺癌的关系主要取决于孕激素及其应用时间长短。与合成的孕激素相比,微粒化黄体酮和地屈孕酮与雌二醇联用,乳腺癌的风险更低。乳腺癌是绝经激素治疗的禁忌症。 (3) 心血管病疾病:绝经激素治疗不用于心血管疾病的预防。无心血管病危险因素的女性,60岁以前或绝经不到10年开始激素治疗,可能对其心血管有一定的保护作用;已有心血管损害,或60岁后再开始激素治疗,则没有此保护作用。 (4) 血栓:绝经激素治疗轻度增加血栓风险。血栓是激素治疗的禁忌证。非口服雌激素因没有肝脏首过效应,其血栓风险更低。 (5) 体质量增加:雌激素为非同化激素,常规剂量没有增加体质量的作用。只有当大剂量使用时才会引起水钠潴留、体质量增加。绝经后激素治疗使用的低剂量一般不会引起水钠潴留。雌激素对血脂代谢和脂肪分布都有一定的有利影响。
选择性雌激素受体调节剂类(selective estro-gen receptor modulators, SERMs),SERMs不是雌激素,而是与雌激素受体结合后,在不同靶组织导致受体空间构象发生不同改变,从而在不同组织发挥类似或拮抗雌激素的不同生物效应。如SERMs制剂雷洛昔芬(表21)在骨骼与雌激素受体结合,发挥类雌激素的作用,抑制骨吸收,增加骨密度,降低椎体骨折发生的风险;而在乳腺和子宫则发挥拮抗雌激素的作用,因而不刺激乳腺和子宫,有研究表明其能够降低雌激素受体阳性浸润性乳癌的发生率。
甲状旁腺素类似物(parathyroid hormone analogue,PTHa)是当前促骨形成的代表性药物,国内已上市的特立帕肽(表22)是重组人甲状旁腺素氨基端1-34活性片段(recombinant human parathyroid hormone 1-34,rhPTH1-34)。间断使用小剂量PTHa能刺激成骨细胞活性,促进骨形成,增加骨密度,改善骨质量,降低椎体和非椎体骨折的发生风险。
锶(strontium)是人体必需的微量元素之一,参与人体多种生理功能和生化效应。锶的化学结构与钙和镁相似,在正常人体软组织、血液、骨骼和牙齿中存在少量的锶。雷奈酸锶(表23)是合成锶盐,体外实验和临床研究均证实雷奈酸锶可同时作用于成骨细胞和破骨细胞,具有抑制骨吸收和促进骨形成的双重作用,可降低椎体和非椎体骨折的发生风险。
目前国内上市用于治疗骨质疏松症的活性维生素D及其类似物(vitamin D analogue)有1α羟维生素D3(α-骨化醇)(表24)和1, 25双羟维生素D3(骨化三醇)(表25)两种,国外上市的尚有艾迪骨化醇。因不需要肾脏1α羟化酶羟化就有活性,故得名为活性维生素D及其类似物。活性维生素D及其类似物更适用于老年人、肾功能减退以及1α羟化酶缺乏或减少的患者,具有提高骨密度,减少跌倒,降低骨折风险的作用。
四烯甲萘醌(menatetrenone)(表26)是维生素K2的一种同型物,是γ-羧化酶的辅酶,在γ-羧基谷氨酸的形成过程中起着重要作用。γ-羧基谷氨酸是骨钙素发挥正常生理功能所必需的,具有提高骨量的作用。
迪诺塞麦(denosumab)(表27)是一种核因子kappa-B受体活化因子配体(RANKL)抑制剂,为特异性RANKL的完全人源化单克隆抗体,能够抑制RANKL与其受体RANK的结合,减少破骨细胞形成、功能和存活,从而降低骨吸收、增加骨量、改善皮质骨或松质骨的强度。现已被美国FDA批准治疗有较高骨折风险的绝经后骨质疏松症。
1. 关于疗程的建议 抗骨质疏松药物治疗的成功标志是骨密度保持稳定或增加,而且没有新发骨折或骨折进展的证据。对于正在使用抑制骨吸收药物的患者,治疗成功的目标是骨转换指标值维持在或低于绝经前妇女水平。患者在治疗期间如发生再次骨折或显著的骨量丢失,则需考虑换药或评估继发性骨质疏松的病因;如果治疗期间发生一次骨折,并不能表明药物治疗失败,但提示该患者骨折风险高。
骨质疏松性骨折后应重视积极给予抗骨质疏松药物治疗,包括骨吸收抑制剂或骨形成促进剂等。迄今很多证据表明使用常规剂量的抗骨吸收药物,包括口服或静脉双膦酸类药物,对骨折愈合无明显不良影响。骨质疏松性骨折后,应建议开展骨折联络服务(fracture liaison service, FLS)管理项目,促进多学科联合诊治骨质疏松性骨折,及时合理使用治疗骨质疏松症的药物,以降低再发骨折的风险。
骨质疏松症如同其他慢性疾病一样,不仅要长期、个体化治疗,也需药物联合或序贯治疗。甲状旁腺素类似物等骨形成促进剂获准使用后,药物的序贯或联合治疗更为普遍。目前已有的骨质疏松联合治疗方案,大多以骨密度变化为终点,其抗骨折疗效,尚有待进一步研究。总体来说,联合使用骨质疏松症治疗药物,应评价潜在的不良反应和治疗获益,此外,还应充分考虑药物经济学的影响。联合治疗方案包括同时联合方案及序贯联合方案。根据药物作用机制和特点,对联合用药暂做以下建议。 (1) 同时联合方案:钙剂及维生素D作为基础治疗药物,可以与骨吸收抑制剂或骨形成促进剂联合使用。 不建议联合应用相同作用机制的药物。个别情况为防止快速骨丢失,可考虑两种骨吸收抑制剂短期联合使用,如绝经后妇女短期使用小剂量雌/孕激素替代与雷洛昔芬,降钙素与双膦酸盐短期联合使用。 联合使用甲状旁腺素类似物等骨形成促进剂和骨吸收抑制剂,可增加骨密度,改善骨转换水平,但缺少对骨折疗效的证据,考虑到治疗的成本和获益,通常不推荐。仅用于骨吸收抑制剂治疗失败,或多次骨折需积极给予强有效治疗时。 (2) 序贯联合方案:尚无明确证据指出禁忌各种抗骨质疏松药物序贯应用。特别是如下情况要考虑药物序贯治疗:① 某些骨吸收抑制剂治疗失效、疗程过长或存在不良反应时;② 骨形成促进剂(PTH类似物)的推荐疗程仅为18~24个月,此类药物停药后应序贯治疗。推荐在使用甲状旁腺激素类似物等骨形成促进剂后序贯使用骨吸收抑制剂,以维持骨形成促进剂所取得的疗效。
中医学文献中无骨质疏松之名,按骨质疏松症主要临床表现,中医学中相近的病症有骨痿,见于没有明显的临床表现,或仅感觉腰背酸软无力的骨质疏松患者(“腰背不举,骨枯而髓减”);骨痹,症见“腰背疼痛,全身骨痛,身重、四肢沉重难举”的患者。根据中医药“肾主骨”,“脾主肌肉”及“气血不通则痛”的理论,治疗骨质疏松症以补肾益精、健脾益气、活血祛瘀为基本治法。中药治疗骨质疏松症多以改善症状为主,经临床证明有效的中成药可按病情选用。可能改善本病证侯的,且药物有效成分较明确的中成药主要包括骨碎补总黄酮(表28),淫羊藿苷(表29)和人工虎骨粉(表30)。
近年来,有关服用含有补骨质成分的中药制剂导致肝损伤的报告较多,故建议有肝病的骨质疏松症患者禁用该类制剂。
针对骨质疏松症的康复治疗主要包括运动疗法、物理因子治疗、作业疗法及康复工程等。
运动疗法简单实用,不仅可增强肌力与肌耐力,改善平衡、协调性与步行能力,还可改善骨密度、维持骨结构,降低跌倒与脆性骨折风险等,发挥综合防治作用。运动疗法需遵循个体化、循序渐进、长期坚持的原则。治疗性运动包括有氧运动(如慢跑、游泳)、抗阻运动(如负重练习)、冲击性运动(如体操、跳绳)、振动运动(如全身振动训练)等[128]。我国传统健身方法太极拳等可增加髋部及腰椎骨密度,增强肌肉力量,改善韧带及肌肉、肌腱的柔韧性,提高本体感觉,加强平衡能力,降低跌倒风险。运动锻炼要注意少做躯干屈曲、旋转动作。骨质疏松性骨折早期应在保证骨折断端稳定性的前提下,加强骨折邻近关节被动运动(如关节屈伸等)及骨折周围肌肉的等长收缩训练等,以预防肺部感染、关节挛缩、肌肉萎缩及废用性骨质疏松;后期应以主动运动、渐进性抗阻运动及平衡协调与核心肌力训练为主。
脉冲电磁场、体外冲击波、全身振动、紫外线等物理因子治疗可增加骨量;超短波、微波、经皮神经电刺激、中频脉冲等治疗可减轻疼痛;对骨质疏松骨折或者骨折延迟愈合可选择低强度脉冲超声波、体外冲击波等治疗以促进骨折愈合。神经肌肉电刺激、针灸等治疗可增强肌力、促进神经修复,改善肢体功能。联合治疗方式与治疗剂量需依据患者病情与自身耐受程度选择。
作业疗法以针对骨质疏松症患者的康复宣教为主,包括指导患者正确的姿势,改变不良生活习惯,提高安全性。作业疗法还可分散患者注意力,减少对疼痛的关注,缓解由骨质疏松症引起的焦虑、抑郁等不利情绪。
行动不便者可选用拐杖、助行架等辅助器具,以提高行动能力,减少跌倒发生。此外,可进行适当的环境改造如将楼梯改为坡道,浴室增加扶手等,以增加安全性。骨质疏松性骨折患者可佩戴矫形器,以缓解疼痛,矫正姿势,预防再次骨折等。
骨质疏松症是一种慢性疾病,其治疗是一个长期的过程,在接受治疗期间应对如下情况进行监测:疗效,钙和维生素D的摄入是否充足,药物的不良反应,对治疗的依从性和新出现的可能改变治疗预期效果的共患病。骨质疏松症药物治疗的目的是显著提高骨强度,从而降低骨折风险。临床上,对疗效的监测受限于缺少直接检测“骨强度”的临床工具,目前可使用替代指标监测疗效,如骨密度和骨转换标志物及脊椎影像学检查。
依从性差是骨质疏松症治疗中普遍存在的问题,提高依从性是防治诸如骨质疏松症等慢性无症状性疾病所面临的挑战。因为患者对疾病危害的认知度低,坚持治疗的积极性不够。时间愈久,愈易忽视,依从性越低,影响骨质疏松症的治疗效果。
尽管抗骨质疏松药物的长期抗骨折效力是否取决于其增加和维持骨密度的能力仍存有争议。但临床试验研究已经广泛采用DXA检测骨密度作为疗效判断的指标。连续检测骨密度已经成为临床实践中监测疗效的重要手段。
在抗骨质疏松药物治疗中,BTMs的变化明显早于骨密度。当用强效的抗骨吸收治疗时,BTMs快速下降,并于几个月内降至较低平台期,这种BTMs短期的下降与后续持久的骨密度变化和骨折风险的下降相关。而对促骨形成药物如特立帕肽,早期的骨形成标志物的升高预示着随后骨密度增加。监测中当患者BTMs的变化超过LSC时,才具临床意义。LSC是将BTMs测定的“精确度误差”乘以2.77得到的。为避免BTMs生物变异的影响,应采集禁食过夜标本。如重复测定,应在相同时间采集标本并在同一实验室检测。
每年进行精确的身高测定对于判断骨质疏松症治疗疗效非常重要。当患者身高缩短2 cm以上,无论是急性还是渐进,均应进行脊椎影像学检查,以明确是否有新脊椎骨折发生。在为明确是否有椎体骨折而行首次脊椎影像学检查后,若再次出现提示新发椎体骨折的状况,如身高变矮、出现新的腰背痛、形体变化或在作胸X线检查时偶然发现新的脊椎畸形时,应再次行相应的脊椎影像学检查。若患者考虑短暂停药(药物假期),应重复进行脊椎影像学检查以明确有无新发椎体骨折;若治疗期间仍有新发椎体骨折,则表明需要更强的治疗或继续治疗,而不是考虑停药。
骨质疏松症的分级诊疗,即按照疾病的轻、重、缓、急及治疗难易程度进行分级,不同级别的医疗机构承担不同疾病状况的治疗,实现基层首诊和双向转诊,以有效利用卫生资源,做好骨质疏松症的防控和管理,同时提高医疗卫生机构开展骨质疏松症预防控制的能力。
以基层首诊、双向转诊、急慢分治、上下联动作为骨质疏松症分级诊疗的基本诊疗模式,逐步实现不同级别、不同类别医疗机构之间的有序转诊。指导患者合理就医、规范治疗,从而降低骨质疏松症及骨质疏松性骨折的发病率及其所致病死率。
分级诊疗流程如(图5)所示,各级医疗机构在骨质疏松症诊疗中分工如下:
第10卷第5期:413-444 版权归作者所有
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