图片来源:Pixabay 这一重磅成果于4月18日在线发表在《Nature》期刊。来自于塔夫茨大学医学院的神经科学家利用“魔剪”技术CRISPR,在小鼠下丘脑区域找到一个神经回路,证实其正是leptin控制肥胖、糖尿病的直接靶标。与此同时,他们还揭示了leptin抑制食欲的两种不同机制。 doi:10.1038/s41586-018-0049-7 1围绕leptin的谜题虽然围绕leptin的研究已经为肥胖、糖尿病问题带来了改变,但是该分子的临床应用仍然有限。 一直以来,科学家们都希望可以挖掘leptin在肥胖、糖尿病中的潜力。当leptin或者受体失调,容易引发暴饮暴食,从而增加肥胖、2型糖尿病的风险。然而,额外补充leptin却不能治疗这类疾病,因为大多数肥胖者都属于leptin抵抗体质(原因未知),所以限制了leptin的临床前景。 虽然leptin受体在多种神经细胞中表达,但是多年的研究几乎未曾找到响应leptin分子机制的特定神经元。是否存在这一类特殊神经元?科学界对此一直存在争议。 “如果找不到leptin作用的真正靶点,研究将很难开展。” 塔夫茨医学院神经科学助理教授Dong Kong表示道,“现在,我们的研究回答了最大的疑点——leptin如何工作?leptin抵抗如何形成?这些解答有助于leptin成为一种更有临床意义的分子,用于抵抗肥胖、糖尿病。” 2颠覆主流观点在寻找leptin作用目标的过程中,Dong Kong团队抓住了一个被忽视的发现——leptin以独立于胰岛素的方式纠正1型糖尿病,从而成功绕过了leptin敏感性的问题。他们以成年小鼠(不肥胖)为模型,利用链脲佐菌素(streptozotocin,破坏胰腺细胞、阻止胰岛素、leptin表达)诱导糖尿病,并记录患病小鼠的大脑活动。 结果显示,小鼠下丘脑中的AgRP神经元(一类饥饿敏感细胞)非常活跃。研究人员推测,由链脲佐菌素诱导的leptin缺乏会激活AgRP神经元。随后的研究也证实了这一假设——瘦素可以抑制AgRP神经元,并迅速扭转糖尿病! 事实上,AgRP神经元被认为是leptin的直接靶点并不是“新鲜事”。很早之前就已有这一假说,但是因为科学家们利用当时流行的Cre-LoxP基因编辑技术敲除AgRP神经元中的leptin受体,并没有出现类似于leptin缺失引发的肥胖或者糖尿病问题。所以,多数科学家放弃了这一观点。 现在,Dong Kong团队重燃信心,他们利用CRISPR基因编辑技术特异性敲除年轻成年小鼠的AgRP神经元leptin受体,出现了不一样的结果:AgRP神经元缺失leptin受体后,小鼠容易发生肥胖和糖尿病问题,同时很大程度上削弱了leptin抵抗肥胖、糖尿病的积极作用。 这意味着,AgRP神经元确实是调控leptin作用的主要细胞。 图片来源:Pixabay |
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