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▎药明康德/报道 编者按：近年来，由于阿片类止痛药上瘾所引发的死亡人数在美国大幅上升，但只有少数公司一直在研究非上瘾性疼痛药物，让医生可用以治疗慢性疼痛。位于马萨诸塞州剑桥的Hydra Biosciences公司已经开发出新型药物来治疗疼痛，该新型药物没有致命的副作用——滥用。 “我们科学靶向的是与其他疼痛药物相同的细胞通路，但不同于阿片类药物作用于大脑，我们的化合物通过在发生疼痛的区域直接阻断疼痛信号而起作用。”Hydra Biosciences总裁兼首席执行官Russell Herndon先生说。 Herndon先生在加入Hydra之前，已经拥有超过25年的医疗健康和生物技术行业的经验。他曾在Antigenics担任首席运营官兼总裁，还曾在Genzyme公司担任过多个管理职位，包括组织修复部（Tissue Repair）总裁、高级副总裁，以及Genzyme集团法规事务部副总裁。 作为新产业系列的一部分，药明康德就Hyrda Biosciences的临床方向和目标以及研究疼痛药物的未来走向等问题采访了Herndon先生。 药明康德：为什么医药行业在开发阿片类止痛药的有效替代品方面进展缓慢？ Russ Herndon先生：在治疗疼痛的创新方法监管上，有着不少重大障碍。现有的范例是基于中枢肾上腺素能抑制中枢神经系统抑郁化合物发展而来的，这些化合物具有潜在的、危及生命的副作用。这使得FDA和其他国家建立了一个监管框架，要求所有医药公司都要提供相同的信息来支持其化合物，即使它们的作用机理完全不同，以至于这些担忧也不尽相同。除了更具体的标签选项，例如化疗诱导的周围神经病变之外，还增加了广泛的标签适应症要求，如慢性疼痛和急性疼痛，这将是一个非常复杂和昂贵的药物开发过程。 药明康德：是否应该有更多的激励措施来开发治疗非成瘾性疼痛的药物？如果是这样，您会有什么建议？ Russ Herndon先生：监管障碍和过去其他治疗疼痛方法的失败，促使投资者远离这一领域的创新。像我们这样的小公司，很难获得证明我们创新方法价值的必要投资。在小公司被视为创新引擎的时代，这更加具有挑战性。政府越来越多地参与寻找治疗癌症的方法，例如，癌症登月计划（Cancer Moon Shot）等，这些都促进了该领域的重大投资。我们都看到了CAR-T等创新产品为患者带来的价值。这是因为投资者在开发这些药物时看到了商业价值。美国FDA也紧接着提供了快速通道资格（Fast Track Designation）和其他癌症产品的快速审批方法，以帮助更快地将这些产品推向市场。这为那些创新疗法带来更多的投资。对于开发非成瘾性疼痛疗法的公司而言，我们需要类似的待遇。 药明康德：是什么促使贵公司进入这一领域？ Russ Herndon先生：Hydra Biosciences多年来一直在研究瞬时受体电位（TRP）离子通道。通过对这些通道生物学的深入了解，我们确定了治疗慢性疼痛的独特方法。TRPA1在疼痛感受神经元中表达，其在作为损伤和炎症的传感器中起作用。通道的激活引起啮齿动物的疼痛行为和人们的灼痛。但是，与钠通道不同，抑制TRPA1不会导致麻木。这是因为该通道是细胞兴奋性的调节剂，但不是动作电位产生所必需的。简而言之，TRPA1在疼痛感知神经元中起着变阻器的作用，与仅仅关闭神经元的novocaine（一种麻醉药）相比，TRPA1接收或减少它们的活动，但不会阻断它们的发射能力。 TRPA1也是一个外围靶点。即使局部递送TRPA1阻滞剂也可以止痛，显示大脑中的活动不是必需的。这些特征使我们相信，调节TRPA1可能是治疗慢性疼痛的有效方法。我们启动了一项为期多年的计划，以更好地了解其机理并开发可用于测试此假设的口服小分子。我们目前准备在2018年第三季度进行主要化合物的1期临床试验。 药明康德：您的非阿片类止痛药技术是什么？如何进行应用？ Russ Herndon先生：我们开发了TRPA1离子通道的口服活性小分子调节剂。我们相信，通过降低痛觉传感神经元中的通道活动，我们可以治疗慢性疼痛，如：糖尿病性周围神经病变，化疗诱导的神经病变以及其他疾病。 药明康德：您的方法和技术与该领域的其他公司有何不同？您的优势是什么？ Russ Herndon先生：与阿片类药物不同，我们的治疗不需要与大脑中的靶点相互作用。它可以对抗一类新的非电压门控离子通道，这使得它不同于该治疗领域正在研究的钠、钙和钾通道。迄今为止，电压门控通道调制器在开发中一直处于困境，因为它们缺乏新药特异性且不产生脱靶效应所需的选择性。 已知许多引起疼痛的药物，例如，福尔马林和其他药物是TRPA1激动剂。我们相信，这进一步支持了为什么对抗这种通道会引起疼痛感知神经元的积极反应。 药明康德：应该消除成瘾性阿片类药物吗？还是在治疗慢性疼痛方面保留它们的一席之地？ Russ Herndon先生：关于治疗个人的疼痛，一个非常真实的陈述是没有“灵丹妙药”。没有一种治疗方法可用于所有慢性疼痛病例。医生们需要有多种选择，以便他们能够为特定的患者确定最佳治疗方案。目前有成千上万的人患有慢性疼痛，阿片类药物是唯一的治疗选择。这是一个不太受关注的话题，讨论的次数少于限制患者每次处方接受的剂量数量或增加整个美国治疗中心的床位数量，甚至扩大纳洛酮（naloxone）的可用性。所有这些都很重要，但同样重要的是，不要忘记每天遭受着难以忍受的痛苦的人们。 药明康德：您在开发技术时面临的主要科学和监管挑战是什么？ Russ Herndon先生：离子通道非常难以用药。识别具有合适溶解度和效力的小分子以及选择性是一个挑战。我们很幸运地发现了许多精确靶向和拮抗TRPA1并具有优异药物性质的分子。这些分子是重要的，因为我们测试了在人类中拮抗TRPA1可以减轻疼痛感觉的假设。除了靶点的崭新性外，现有的不少因素不利于创新产品的开发。正如我前面所谈到的，目前的监管范式适用于研究治疗慢性疼痛适应症的中枢作用化合物，因此需要一些可能不必要的测试。还有一些标签问题需要申办者在多种类型的慢性疼痛中进行研究，因为标签没有标明可识别的患者或病症子集。最后，与所有疼痛治疗一样，临床上用于测量疼痛的主观工具，提供了强烈的安慰剂效应，这是必须克服的挑战。 药明康德：您的药品上市面临哪些挑战？ Russ Herndon先生：作为一家小型公司，我们在这一领域面临的挑战包括：获得在各种慢性疼痛患者群体中进行多项大型临床试验（这是获得监管部门批准所必须的）所需要的投资；历史上具有挑战性的安慰剂效应已经影响了许多治疗疼痛的药物的研发；以及药物到达一般患者人群所需的商业化基础设施。
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