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PD-1药物靶点

　　 近年来，肿瘤的免疫治疗比较热，甚至被评为science 2013年的十大突破性进展。这其中的主要原因是，T细胞检查点药物靶点的成功。如抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体。这些抗体通过阻断T细胞抑制信号通路，激活机体的适应性免疫功能，依靠机体自身的免疫能力实现对肿瘤细胞的杀伤。　PD-1抗体的抗癌效果是前所未有的，一次次地在美国临床肿瘤年会上刮起黑色旋风。据权威期刊《新英格兰医学杂志》编委表述：PD-1抗体的效果是过去30年里抗癌效果最好的。根据目前的临床试验，PD-1抗体能控制 50%的皮肤癌病人的癌症进展，治愈10%左右的皮肤癌病人；对于顽固的非小细胞肺癌病人，也能对24%的病人起到控制效果。BMS最新的临床试验显示他们的PD-1单抗能使41%的患者存活超过一年。目前，利用PD-1抗体针对肾癌，胃癌，乳腺癌，膀胱癌，血癌，头颈癌、肠癌和脑瘤等癌症的临床疗效也正在临床试验之中。

PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达，功能是抑制细胞的激活，这是免疫系统的一种正常的自稳机制，因为过度的T/B细胞激活会引起自身免疫病，所以PD-1是我们人体的一道护身符。但是，肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。PD-1的抗体可以阻断这一通路，部分恢复T细胞的功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。

PD-1抑制剂临床应用

2014年7月，施贵宝的Opdivo率先在日本获批用于治疗晚期黑色素瘤，成为全球首个批准上市的PD-1抑制剂。这是PD-1抑制剂首次在Ⅲ期临床实验中显示生存期疗效，其和化疗药达卡巴嗪相比1年生存率：73%对42%，应答率40%对14%，且不良反应有所降低。随后12月份Opdivo在美国上市。而美国默克的Keytruda(pembrolizumab)则于2014年9月以一项非常规的有1 000病人参与的大型1期临床实验结果以首个PD-1抑制剂身份成功登陆美国市场，其被批准用于治疗无法手术切除或已经出现转移且对其他药物无应答的晚期黑色素瘤患者。2014年10月，Opdivo与Yervoy联合用药进一步被批准用于有特殊突变的晚期黑色素瘤，其达到了60%的应答率，PFS较单药延长4.2月。该复方组合有望进一步被批准用于有特殊突变的晚期黑色素瘤，其达到了60%的应答率，PFS较单药延长4．2月。该复方组合有望取代化疗成为这个适应证的新的标准疗法。

PD-1抑制剂的出现不仅彻底改变晚期黑色素瘤的治疗，其在非小细胞肺癌的治疗中也表现出极高应答。2015年3月，的治疗中美国FDA以4个工作Et批准opdivo作为二线药物治疗鳞状非小细胞肺癌上市。在一项名为Checkmate．017的III期临床试验中，PD-1抑制剂首次在头对头实验中显示比标准疗法多西他赛更佳的生存期，患者18个月的总生存率达28%，为现行标准疗法的两倍，而总应答率(ORR)20%明显高于标准疗法的9%。就在2015年10月，FDA又批准了Keytruda作为晚期PD-L1阳性非小细胞肺癌(鳞癌和非鳞癌)的二线药物。在一项名为Keynote-1的I期临床研究中，其对PD-L1阳性病人达到45%应答率总应答率达到16%。

作为具有突破性机理的一类抗肿瘤药物，PD-1抑制剂的潜力还远远没有得到释放，其应答广度、深和持久性均十分罕见。除黑色素瘤、肺癌外，其在其他实体瘤如肾癌、膀胱癌、头颈癌、胰腺癌、间皮瘤、三阴性乳腺癌等也显示一定疗效，些严重的疾病目前几乎没有什么治疗手段。PD-1抑制剂甚至在血液瘤中也显示出了疗效。预计PD-1制剂的市场规模将高达250-350亿美元。

PD-1抑制剂的发展还有几个值得关注的问题

第一、拓展一线用药的可能性。如默克欲申请Keytruda作为黑色瘤的一线药物，其在Keynote-6实验中战胜了现在标准疗法Yervoy。百时美也在寻求Opdivo．Yervoy组准成为黑色素瘤一线药物的机会。

第二、发展合适的临床生物标记物，以进一步细化PD-1抑制剂的应答人群。如Keytruda批准的肺癌适应证针对的是PD-Ll阳性的患者，而施贵宝的opdivo并没有这个限制。另外，在一项41位晚期癌症患者参与的2期临床实验(NCTOl876511)中，存在基因错配修复缺陷的肿瘤患者有40%-70%出现肿瘤缩小，而错配修复功能完好的患者对Keytruda的应答率为零。

第三，PD-1抑制剂和其他疗法合以进一步提高应答率，这可能是未来制药工业的一大研究方向。目前，PD-1抑制剂作为单药使用对实瘤的整体应答率较低(15%-20%)，除黑色素瘤为50%。近来，施贵宝以17．4亿美元买断了Five Prime集落刺激因子1受体(CSFlR)抗体药物的全球权利，处于I期临床的FPA008有望与opdivo联合。默沙东与美国制药公司Incyte达成合作，推进一项3期临床以评估Incyte的选择性IDOl抑制剂Epacadostat与eytruda联合作为一线疗法治疗晚期或转移性黑色素瘤的效果。虽然复方组合前景广阔，但目前的抗肿瘤药治疗窗El普遍较窄，联合用药的效果仍难以预测。目前已上市的divo/Yervoy联合用药虽然在晚期黑色素瘤表现出疗效优势，但其明显的毒副作用也限制了其应用。近来：阿斯列康的T790变异EGFR抑制剂AZD9291和PD-LI抗体Durvalumab组合研究也因临床研究中发现肺间伤而暂停了试验^[1]。

PD-1抑制剂目前还没在中国上市，未来其高昂的价格也可能成为制约，其每月治疗费用高达1．25万美。但值得令人期待的是，我国的创新型制药企业也正在奋起直追，如江苏恒瑞以7．7亿美元将其PD-1抗体SHR-1210海外权益出售给了Incyte公司一起联合开发。我们期待这类抗肿瘤药早日进人中国市场，及早去治疗甚至治愈肿瘤患者。