JAK抑制剂，又一重磅炸弹药物即将上市

导语

近日，艾伯维（AbbVie）公司宣布，其3期临床试验结果显示，JAK1抑制剂upadacitinib在类风湿关节炎上给药12 周后，与adalimumab (修美乐，Humira）或安慰剂相比，达到所有次要终点。并且据EvaluatePharma发布的《展望2022年全球处方药物市场》报告，类风湿关节炎（RA）药物的全球市场规模将从2015年的488亿美元增长到2022年的545亿美元，从而成为仅次于抗肿瘤药物和糖尿病药物的全球第三大药物市场。这也预示着，作为RA药物的Upadacitinib（图1左），如若上市，将会成为一个超级重磅炸弹式药物。

图1  JAK1抑制剂upadacitinib结构式及抑制机理[1, 2]

如下图：作为全球第一个上市的靶向TNF-α用来治疗RA的药物--adalimumab，2017年的全球销售额已达184.27亿美元，自2002年首次获得FDA批准上市以来，已经累计创造了近1000亿美元的销售收入（图2），可见RA药物的市场前景十分可观。

图2 “药王”adalimumab近12年的销售额

其实，JAK抑制剂除了在类风湿关节炎的突出疗效，它还应用于诸多适用症上，下面我们为大家梳理一下，目前JAK抑制剂的临床应用，及其相关药物上市情况！

一、JAK抑制剂及其临床应用

JAK激酶（Janus kinase），是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族，其抑制剂主要是竞争激酶结构域与ADP的结合而发挥作用（图1右），进一步通过调控下游STAT信号通路发挥作用。该激酶家族有4个成员：JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK-2，由超过1100个氨基酸组成，相对分子质量可达120000～140000，同源性达40%～70%，现有研究发现不同亚型的JAK分别对应不同的适用症（图3）。

JAK抑制剂的临床应用：JAK抑制剂主要应用于免疫、炎症和肿瘤疾病中，目前正在进行临床的适用症主要有：

• AA, alopecia areata（斑秃）；

• AD, atopicdermatitis（过敏性皮炎）；

• GVHD,graft-versus-host disease（移植物抗宿主病）；

• RA, rheumatoidarthritis（类风湿性关节炎）；

• SLE, systemic lupuserythematosus（系统性红斑狼疮）；

• UC,ulcerative colitis（溃疡性结肠炎）

• CA, cancer （癌症）

图3 不同亚型JAK抑制剂在临床上的应用[3]

二、JAK抑制剂的研究进展

从目前已发现的JAK抑制剂的结构来看（图4），第一代JAK抑制剂其母核结构都含有ADP中腺嘌呤的类似结构，因此普遍都有选择性不高的问题。而第二代JAK抑制剂通过对母核进行优化，从而特异性靶向不同JAK亚型。

第一代JAK抑制剂：Ruxolitinib, Tofacitinib和Baricitinib（图4左），特点是能同时抑制多个JAK亚型激酶。

第二代JAK抑制剂：包括Filgotinib,Upadacitinib和 Solcitinib 选择性抑制JAK1; decernotinib 和PF‑06651600 选择性抑制JAK3；BMS986165, NDI‑021232, NDI‑031407, PF‑06700841和SAR‑20347选择性抑制TYK2（图4右），特点是针对不同亚型设计的选择性JAK抑制剂。

图4 JAK抑制剂的结构与研究进展[3]

第一代JAK抑制剂（左）和第二代JAK抑制剂（右）

三、目前已经被FDA批准上市的JAK抑制剂

Ruxolitinib（鲁索替尼）

骨髓纤维化是由JAK2V617F突变造成人体造血细胞中JAK持续活化引起的，病情发展到后期会形成骨髓增殖性肿瘤，目前临床上还没有特效药物的孤儿病。临床试验结果显示，持续性的口服Ruxolitinib能够显著性的减小患者的脾肿大并且改善疾病相关症状，显著优于安慰组[4]和目前临床最优的治疗方案组（图5）[5]。基于这两项临床结果：

• 2011年11月Ruxolitinib获得美国FDA批准上市，这是第一个获准的专门治疗骨髓纤维化的药物；

• 2012年8月获得EMA批准，2014年7月获得日本PMDA批准上市。

• 该药由Incyte在美国销售，商品名为Jakafi；由诺华在欧洲和日本销售，商品名为Jakavi。Ruxolitinib 正开展多项处于临床中后期的试验，适应症囊括多种癌症、排异反应、斑秃、过敏性皮炎、类风湿性关节炎、白癜风、银屑病等。

图5 Ruxolitinib在骨髓纤维化中的临床治疗效果[5]

Tofacitinib （托法替尼）

Methotrexate（甲氨蝶呤）是临床上治疗类风湿性关节炎的一线药物，在一项3期临床研究中显示，Tofacitinib的治疗效果优于甲氨蝶呤（图6）[6]。基于这项研究结果：

• 2012年11月Tofacitinib 获FDA批准上市，用于治疗成人患者的对甲氨蝶呤应答不充分或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎，系首个获批用于RA治疗的口服JAK抑制剂。

• 2013年3月获得日本PMDA批准上市，商品名为Xeljanz。

• 2017年3月16日，辉瑞中国宣布，国家食品药品监督管理总局已正式批准辉瑞公司的口服JAK抑制剂的上市申请。

据悉，该药物被批准用于对甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎成年患者的治疗，可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药（DMARD）联合使用。目前，Tofacitinib用于银屑病、溃疡性结肠炎、青少年特发性关节炎等适应症已接近获批；治疗克罗恩病、斑秃等适应症的临床试验也已经进入临床中后期。

图6 Tofacitinib 在类风湿性关节炎中的临床治疗效果[6]

未来将批准上市的JAK抑制剂

目前已经被FDA或EMA批准的JAK抑制剂有Ruxolitinib、Tofacitinib、Oclactinib和Baricitinib，它们都属于非选择性的JAK抑制剂；未来大概率会被批准的还有Upadacitinib、Fligotinib和Decernotinib，它们属于选择性的JAK抑制剂（图7）。

图7 已上市和处于临床3期的JAK抑制剂[3]

后JAK抑制剂时代的机会已经来临！

1. 目前JAK抑制剂已经在骨髓增殖性肿瘤（MPN）、类风湿性关节炎（RA）和银屑病（Psoriasis）中获批上市，未来还有可能在其他自身免疫性疾病和炎性疾病中上市。

2. JAK抑制剂Tofacitinib在2017年销售额达到13.75亿美元，成为一个重磅炸弹级别的小分子药物，即将上市的 Upadacitinib未来有望超过Tofacitinib的销售额。虽然JAK抑制剂在类风湿性关节炎上取得了重大的成功，但是JAK抑制剂在肿瘤这个适用症上却进展缓慢；近年来随着免疫检查点（PD-1/PD-L1）抑制剂的上市，JAK抑制剂和PD-1单抗的抗肿瘤联合治疗已经进入临床，未来有望继续扩展JAK抑制剂的抗肿瘤应用。

3. JAK抑制剂在临床上的成功，促使各大药企争相进入这个领域。目前国内有12家药企的JAK抑制剂已经拿到临床批件，还有超过20多家药企在等待临床审批。异常激烈的竞争使得越来越多的研究关注到JAK的上下游靶点抑制剂的研究，2018年2月Nature Reviews Clinical Oncology重点介绍了IL-6/JAK/STAT3在抗肿瘤方面的临床进展，因此除了JAK抑制剂之外，IL-6和STAT3抑制剂也受到越来越多的研究者关注[7]。

参考文献

[1]NAKAYAMADA S, KUBO S, IWATA S, et al. Recent Progress in JAK Inhibitors for the Treatment of Rheumatoid Arthritis [J]. BioDrugs : clinical immunotherapeutics, biopharmaceuticals and gene therapy, 2016, 30(5): 407-19.

[2]CASPERS N L, HAN S, RAJAMOHAN F, et al. Development of a high-throughput crystal structure-determination platform for JAK1 using a novel metal-chelator soaking system [J]. Acta Crystallogr F, 2016, 72(840-5.

[3]SCHWARTZ D M, KANNO Y, VILLARINO A, et al. JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases [J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2017, 16(12): 843-62.

[4]VERSTOVSEK S, MESA R A, GOTLIB J, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis [J]. N Engl J Med, 2012, 366(9): 799-807.

[5]HARRISON C, KILADJIAN J J, AL-ALI H K, et al. JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis [J]. N Engl J Med, 2012, 366(9): 787-98.

[6]LEE E B, FLEISCHMANN R, HALL S, et al. Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis [J]. N Engl J Med, 2014, 370(25): 2377-86.

[7]JOHNSON D E, O'KEEFE R A, GRANDIS J R. Targeting the IL-6/JAK/STAT3 signalling axis in cancer [J]. Nat Rev Clin Oncol, 2018, 15(4): 234-48.

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