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近日，国家药品监督管理局批准了一款规格为2mg片剂的巴瑞替尼片用于治疗成人中重度活性性的类风湿关节炎。巴瑞替尼片也是一款JAK抑制剂，于2018 年5 月31日由美国FDA批准上市，由于上市时间不久，关于其疗效、安全性的资料尚不充分，对于其制备研究报道也不是很多。一些公司提供的化合物定制合成服务，可以帮助化合物及中间体的定制合成研究。和其他治疗类风湿关节炎的JAK抑制剂相比，巴瑞替尼也算是JAK抑制剂中疗效较好的一个。 炎症性疾病类风湿关节炎（RA）通常在细菌和病毒由体外入侵，攻击关节膜免疫系统时发生，可以导致疼痛、肿胀、僵硬和关节功能丧失。至今RA尚不能被根治，RA治疗的主要目标是达到临床缓解，即便患者接受治疗，大多数病人都会经历一个慢性且反复的病程。进展性关节损害、残疾、劳动能力丧失、甚至过早死亡这些情况都有可能出现。JAKs是细胞内非受体酪氨酸激酶家族，它介导炎症性疾病几个重要信号通道的驱动，选择性抑制JAK1 和JAK2在一定条件下具有治疗自身免疫性疾病的潜力。那么目前批准上市的治疗类风湿关节炎的JAK抑制剂有哪些呢？ 1、Baricitinib Baricitinib又为名巴瑞替尼，或译为巴瑞克替尼、巴西替尼、巴里西替尼、巴瑞沙替 尼等。由美国Incyte 制药公司研制，是口服给药小分子Janus相关激酶抑制药，用于治疗RA、特应性皮炎和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病。临床前研究发现巴瑞替尼无基因毒性，体外细菌突变Ames试验，人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和体内大鼠骨髓微核试验均为阴性。 针对传统的Baricitinib合成方法存在的不足，一些研究者进行了Baricitinib的合成优化研究。化合物定制合成可以合成参考化合物，中间体，候选药物、杂质以及代谢物等各种小分子化学物质，帮助客户进行医药研发。有研究者总结了巴瑞克替尼现有的合成方法，在对比现有合成路线的基础上，选取一条合成路线进行研究[1]。研究者以廉价易得的二苯甲胺和4-氯吡咯并嘧啶为起始原料，经环合、BOC保护、氧化、缩合、磺酰胺化、上保护、铃木偶合、脱保护和加成等反应得到了目标化合物巴瑞克替尼，并对每步反应条件进行了优化。 与现有合成路线相比，该工艺使用的原料成本低，反应条件温和，操作简单，后处理简便，收率较高，总收率为13.2%，目标产物纯度大于99.7%(HPLC)，为中试放大奠定了基础。目标化合物的结构经1H NMR和MS确证。美迪西提供定制合成服务，并在FTE的服务模式中，其可以为客户的目标分子设计合成路线，并按时按质按量完成化合物的合成并交付。这些化合物包括对照化合物、代谢物、试剂、中间体、分子片段和杂质等。 也有研究者进行了评估III期项目的研究，患者从阿达木单抗改为口服Janus激酶（JAK）1/JAK2抑制剂巴瑞替尼治疗的临床结局。研究发现从阿达木单抗转为巴瑞替尼治疗（无阿达木单抗清除期）与换药后最初12周内疾病控制、躯体功能和疼痛的改善相关，并且急性不良事件TEAEs、严重不良事件或感染无增多。巴瑞替尼适用于治疗成人中度至严重活动性RA，经一种或多种肿瘤坏死因子(TNF)拮抗药治疗应答率不充分的患者，严禁与其他JAK 抑制药联合用药，不推荐与改善疾病的DMARDs，或有潜在免疫抑制作用的药物，如硫唑嘌呤和环孢素联合用药。 2、Tofacitinib JAK抑制剂托发替尼Tofacitinib于2012年11月6日由FDA批准用于治疗类风湿关节炎的口服药物，也是FDA十年来首次批准的新一代改善病情的抗风湿药（DMARDs）。有研究者进行Tofacitinib的合成研究。4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2)经保护、取代、脱保护得到N-[(3R，4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(7)，7脱苄基后无需分离，直接与氰乙酸乙酯缩合得到抗类风湿性关节炎药tofacitinib，总收率约57%(以2计)，纯度99.4%[2]。 FDA批准tofacitinib为成人中度至重度活动性类风湿关节炎在甲氨蝶呤（MTX）标准治疗无效或不能耐受时提供了一种新的治疗选择。在临床研究中，tofacitinib显示出可以与阿达木单抗媲美的临床效果，而且该药对于生物制剂治疗无效的RA患者仍然有满意的临床效果，所以这些研究就进一步奠定了tofacitinib在中重度RA患者中的治疗地位。小分子靶向药物Tofacitinib目前已经批准在中国治疗RA。 3、Filgotinib filgotinib是一种高度选择性JAK1抑制剂，由Galapagos发现和开发。美国制药巨头吉利德于2015年12月底与Galapagos达成了总额高达20亿美元的协议，共同开发filgotinib。吉利德与Galapagos开展了多项研究来评估filgotinib治疗多种炎症性疾病的潜力，其中III期研究包括治疗类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎。2018年在美国风湿病学会/美国风湿病卫生专业协会（ACR/ARHP）年会上，他们公布了抗炎药filgotinib治疗类风湿性关节炎的III期临床研究FINCH 2的详细数据。结果表明，filgotinib具有解决RA治疗中存在的显著未满足医疗需求的潜力。 4、Upadacitinib Upadacitinib是一种实验性口服Janus JAK1选择性抑制剂，但关于类风湿性关节炎的治疗，目前处于临床试验阶段。曾经发表在柳叶刀杂志上的一项临床研究，评估了Upadacitinib治疗传统合成缓解病情抗风湿药物不耐受患者的安全性和疗效。研究结果显示，对于中重度活动性类风湿性关节炎患者，在接受传统治疗药物的基础上加用Upadacitinib可显著改善患者临床体征和症状。但就不良反应事件发生率来看，Upadacitinib组高于安慰剂组。2018年美国生物技术巨头艾伯维宣布，已向FDA提交了一份新药申请（NDA），并向欧洲药品管理局（EMA）提交了一份上市许可申请（MAA），申请批准JAK1选择性抑制剂upadacitinib用于治疗中度至重度类风湿性关节炎（RA）成人患者。 5、Decernotinib Decernotinib（VX-509）是一种新型的、有效的以及选择性的JAK3抑制剂，用于治疗自身免疫性疾病。与使用JAK-1，JAK-2或Tyk-2的基于细胞的测定相比，decernotinib显示对JAK-3约有25～120倍的选择性。临床试验结果显示，尽管感染、肝脏酶和胆固醇水平的增加被报告为潜在的安全问题，但治疗活动性RA患者在第12周可使RA的临床体征和症状改善。越来越多的制药公司正在探索这个有趣的细胞内靶向治疗领域，每个都有自己的特定JAK抑制剂。 JAKs在细胞膜上从细胞因子或生长因子-受体相互作用时，传输信号，诱导细胞因子或生长因子-受体在细胞膜上的传输信号，影响细胞的造血过程和免疫细胞功能。在信号通路内，JAKs的磷酸化和活化信号传感器及转录激活子调节细胞内的活性，包括基因表达。目前JAK族在RA发病机制作用已获得确定，通过细胞内信号转导给各种细胞因子和炎症、造血功能和免疫功能的生长因子。总之，JAK抑制剂是RA领域最有潜力的一类产品，据报道它将成为2022年前RA药物市场增长的主要驱动力，因此具有很大的发展前景。 [1] 抗关节炎药物Baricitinib的合成工艺路线优化与研究[J]. [2] Tofacitinib的合成[J]. |
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