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每年的4月20日是『高尿酸日』，为什么选择420呢？因为成年男性的正常饮食下的尿酸值上限就是420μmol/L。如果两次检测超过这个值（女性上限是360μmol/L），就被称为高尿酸血症（Hyperuricemia，HUA）。保守估计，我国有1.8亿高尿酸血症患者。 尿酸是怎么来的？ 来自我们吃的食物和自身代谢的'嘌呤'，在人类体内最终的代谢产物，就是尿酸，溶解在血液中的尿酸被称为血尿酸（serum uric acid，SUA），溶解在尿液中排出的叫做尿尿酸（urine uric acid，UUA）。血尿酸持续高了之后，就会衍生另一种疾病，叫做“痛风”。 咱们初中化学做过一个'结晶'的实验，是说过饱和溶液，溶质从溶剂中慢慢的以晶体的形式析出，形成晶核。 血是溶剂，尿酸盐是溶质，正常人体血尿酸溶液每天处于不饱和状态。但是血尿酸高了就会产生类似现象：（1）溶质多了，比如高嘌呤饮食，剧烈运动，代谢紊乱；（2）溶剂少了，比如喝水少，出汗多，还包括一个重要的，大家容易忽略，可以造成身体'脱水'现象的，就是饮酒！ 在这些情况下，溶质尿酸盐就会在血管狭窄的末端结晶析出，发展成急性的炎症反应，痛风。 很多痛风患者都有过这样的主诉：刚喝了酒/吃了海鲜等，那么，痛风到底是不是与特殊饮食有关？或者说痛风是不是吃出来的？那么想要杜绝痛风病的发作，是不是仅通过控制饮食就可以呢？ 误区 痛风病的发作当然与高嘌呤饮食有关，你看看国内外研究痛风/高尿酸血症最厉害的机构所在地：国际上主要是岛国日本，新西兰；国内就更明显了，黄海边儿的山东，南海边儿广东还有台湾海峡边儿的台湾……主因之一就是需求大，这些区域，也恰恰是痛风病最高发的区域。有趣的是，基本上盛产痛风患者的地区还有另外两大特产，那就是海鲜和酒！ 但是，如果痛风患者认为，是不是不吃蛤蜊，不喝啤酒，痛风就能好了？或者认为，干脆就吃素吧，吃素治痛风，那可就进入了一个误区。 正解 事实上，从来源讲，人体的尿酸，只有20%来自食物，80%都来自人体内部的代谢，在肝中产生；从去路讲，也是两个，70%-80%由肾脏排泄，其余由消化道排泄，即肝脏肾脏消化道都参与尿酸合成及代谢。 高尿酸血症/痛风可远远不仅是由于高嘌呤饮食造成，它而是一种嘌呤代谢紊乱造成的内分泌疾病，是患者尿酸生产的总量超过其代谢能力阈值而引发的疾病。 那为什么总感觉是吃了火锅，海鲜，喝了啤酒之后突然发病的呢？恐怕这些仅仅是“压倒大象的最后一根稻草”，但即便减去整根稻草，也最多可解决20%的问题。 因此，一方面痛风患者要严格控制酒类，贝类，红肉，内脏，高卡等饮食的摄入，另一方面保证日常正常均衡的营养，并在尿酸未恢复正常值范围时必须通过药物治疗控制，不可顾此失彼，蠡酌管窥。 痛风/高尿酸血症竟然还有不同类型？ 是的。假设咱们每个人都是一个大水箱，水箱有进水口和出水口，进水口有源源不断的水产生注入，出水口有陆陆续续的水排泄出去，当进出平衡时，可以保证大水箱正常的工作，而一旦进水口的进速过快，或者排水口排速过慢，就会导致大水箱里面的水位越来越高，当那个刻度超过最高值时……你的大水箱就被撑的溢出了！ 那么好了，你来抢答一下痛风的分型吧！ 一种是由于进速过快形成的，叫做『负荷过载，ROL』型；一种是由于排速过慢形成的，叫做『排出受阻，RUE』型；当然，还有“屋漏偏逢连夜雨”的『混合』型。 这时，你就要问了，那具体怎么判定是哪个类型的患者呢？ 首先临床上是通过检测血液中的尿酸盐浓度SUA而判定高尿酸血症，进而，我们可以通过检测尿尿酸UUA以及尿酸排泄分数（fraction excretion of uric acid，FEUA）来对患者分类，简而言之就是如果血尿酸和尿尿酸同时升高，或升高速率一致，就指向ROL型；如果血尿酸高，而尿尿酸不升高，或升高速率不一致，就指向RUE型。 不同类型的疾病，治疗手段就不同，ROL型的痛风，就要从源头上解决问题，使用尿酸盐抑制剂，比如“别嘌呤醇”；RUE型的痛风，则需要从去路上打开通道，使用促排尿酸药物，比如“苯溴马隆”，可以说是“个体化精准医疗”。 来自文章“GWAS of clinically-defined gout and subtypes identifies multiple susceptibility loci including urate transporter genes.”的下图，将痛风/高尿酸血症的分类形象的绘制出来。  机智如你，是否已经注意了刚刚我说的文章题目中“GWAS”这个我几乎在每篇文章中都提到的词？ 是的，这篇文章对收集的痛风/高尿酸血症患者进行了临床分类，但其主要的研究内容，是进行了疾病的全基因组关联分析研究，为了寻找与疾病发生的基因组遗传易感基因。 我们来直接看一下研究的结果：  研究发现这么几个基因，与疾病发生最为有关： （1）无论在ROL型还是RUE型患者中，发现与疾病最高关联的都是ABCG2基因。该基因与很多药物的代谢有关，之前的研究都集中在肿瘤耐药相关，因此该基因又叫乳腺癌抵抗蛋白基因，BCRP。 近年来，发现该基因与尿酸盐代谢相关，由于基因不仅在肾表达，在肝脏和肠道也高表达，说明它的功能不仅与尿酸盐在肾脏的排泄相关，还参与尿酸盐经消化道的肾外排泄，该基因的各种缺陷直接导致肾外排泄能力急剧下降，与遗传研究结果显示其在ROL型痛风中的极高关联完全一致！就好像是两个人合干一个工程，其中一个人不给力，另一个人的工作量一下子就上来了。我们看到的现象是到达肾脏尿酸多，实际上是负责另外的30%排泄通路的“小马达”坏了，造成肾的负荷超载。 （2）在RUE型患者中，SLC2A9基因的关联更为明显，这个基因编码的蛋白又叫“尿酸转运蛋白”，专门负责尿酸转运即尿酸的重吸收，这个基因的变异，就将它洗脑变“内奸”，不但不好好向外搬运尿酸，还同时增加其重吸收量，造成肾的排出受阻。 （3）此外，由于痛风/高尿酸血症是一种综合代谢紊乱的内分泌疾病，因此不难想象，除了与尿酸代谢直接相关的基因外，一些与糖代谢，脂代谢相关的基因，如上文检出的GCKR基因（葡萄糖激酶调控蛋白基因），也可能通过影响嘌呤原始合成来影响疾病的发生。 目前为止，在世界范围内共识别鉴定痛风/高尿酸血症相关位点81个，分布在21个基因和9个区域中，根据多次研究的总结，ABCG2基因的一个变异在ROL型患者中非常多见，而包括SLC2A9基因在内的一系列尿酸转运蛋白基因变异，都被指向导致RUE型痛风/高尿酸血症。 所以，除了生化检测外，你还可以通过多个基因检测来分析具体疾病类型，从而指导治疗途径。这，就叫“基因组个体化精准医疗”！ 说个题外话，上述的三个基因，在中国痛风/高尿酸血症人群中的第一次关联分析验证研究，都由本人直接或主要参与完成。 好了，我们转回来接着说，假如现在根据生化结果或基因分型，你已经被判定为『负荷过载』型HUA，那就赶快吃'别嘌呤醇'吧！ 且慢！ 让我们来歪楼一个例子说明一件重要的事儿： （文中Case来自《实习医生格蕾》S14E17） 患者Eli一周前因为憩室炎入院（'憩室'就是结肠里面东西太满给压出坑儿来了，'憩室炎'就是坑儿的地方发炎了），医生按照常规治疗方案给他开了抗生素，可是他开始出疹子了，本来以为能自愈，结果越来越严重。  医生听闻主诉后赶快进行检查，发现情况十分不妙，赶快将患者转到烧伤病房…为什么是烧伤病房呢？请看下面动图：  看到此处，有没有人能猜到患者到底怎么了？ 可能除了医学生之外，其他的读者会对这个病症比较陌生，请继续往下看：  原来，Eli得的是一种叫做『中毒性表皮坏死松解症』（Toxic epidermal necrolysis，TEN）的病症，其原因是Eli的身体对抗生素产生了一种反应，导致他的皮肤溶解分离，该病在严重的情况下会致死，也会留下很严重的眼部，肾部后遗症。 临床上，会根据以下几点对患者进行打分： （1）年龄 >40 （2）心率 >120 次/分 （3）癌症患者 （4）在第一天皮肤溶解分离超过10% （5）血尿素氮 >28 mg/dL （6）血糖 >252 mg/dL (14 mmol/L) （7）碳酸氢钠 <20mEq/L 根据不同的得分，患者的死亡率如下： （1）0–1分: 3.2% （2）2分: 12.2% （3）3分: 35.3% （4）4分: 58.3% （5）≥5分: 90%  很不幸，Eli的TEN评分是5分，在入院后几个小时就去世了，医生们很无奈，有些人一直用抗生素都没事儿，为什么却有人因为用了可以救命的抗生素反而送命呢？ 中毒性表皮坏死松解症（TEN）最常发生于成人。磺胺类，巴比妥类，非类固醇抗炎药，苯妥英纳，别嘌呤醇和青霉素最常有关，但有众多其他药物也曾较少地被牵连，是最严重的药敏反应之一。 由药敏引起的TEN的原因之一：敲黑板！别嘌呤醇！ 赶快先放下手中的药瓶，继续向下看。 别嘌呤醇由于其物美价廉，已经用于痛风/高尿酸血症的治疗很多年了，先前在欧美广泛使用时，医生并没有关注到这个药敏问题。直到这个药物在泰国，中国台湾等亚洲国家或地区广泛普及后，亚洲的医生们发现，亚洲人使用别嘌呤醇的药敏发生率，竟然是高加索人的十几倍！ 药敏与其他过敏一样，都是由于个体将摄入的物质判定为“有害”，错误的启动了免疫应答，因此，必然与HLA（人类淋巴细胞抗原）相关。 根据遗传学研究的结果发现，使用别嘌呤醇的药物敏感，与HLA-B 58:01多态相关，而这个多态在高加索人中仅有1%的阳性率，在中国汉族人中却高达20%！这20%的中国人，在服用别嘌呤醇时，均存在产生包括TEN这种严重表型在内的药敏可能！ 根据一项总结港台大陆别嘌呤醇药敏与HLA-B 58:01位点关系的研究结果显示，在两岸三地的中国汉族人中，服用别嘌呤醇敏感的群体HLA-B 58:01阳性率是100%，对照组阳性率是11%-15%，也就是说，根据目前的结果，得病的人该位点都是阳性，这个位点阴性的不会得病！ 该位点阳性的患者，应与医生商讨其他的治疗方案，如先小剂量服用，或使用另一种价高的尿酸盐生成抑制剂，非布索坦。 其实，中国台湾省是世界范围内服用别嘌呤醇强制进行HLA-B 58：01 检测的先行者（2008年）。 4年后，美国风湿病学会在2012年版的诊治指南特别加入“亚裔人群在服用别嘌醇前检测 HLA-B 58：01 基因”的说明。 十年后的今天，亚洲国家日本，韩国均已强制实行这一检测，遗憾的是，本项检测还未在中国大陆地区全面普及。 因此看到这里的你们，请转告周围的患者，得了痛风/高尿酸血症，请一定先跟基因检测约个会！ 最后，聊个轻松点儿的话题。 与其他哺乳动物不同，由于缺乏尿酸降解酶，嘌呤代谢到尿酸这一环节后，不会再次分解利用，尿酸便成的嘌呤代谢的最终产物。因此，人类等灵长类生物表现出相对高的血尿酸水平（SUA）。这看似缺陷的代谢环节却可能也给患者带来一个益处：2016年的一项研究（Lu N, et al. Ann Rheum Dis. 2016,75(3):547-51）用5年时间对英国的59204名痛风患者和238805名非痛风匹配对照进行比较，不管是否正在接受痛风治疗，痛风患者得阿尔茨海默病的比例比对照组低24%！还记得上周我们说的帕金森病么，也是发现了类似的现象您好，来杯L-多巴拿铁。 目前的假说认为，由于“酸”处于高氧化状态难被氧化，尿酸就成了天然的抗氧化剂，具有常在保健品宣传广告中可以听到的“清除自由基”功效。体内的“酸度”高的人与“酸度”低的人相比，能在一定程度上防止氧化应激反应，而这个反应，恰恰是杀死神经元的一大凶手，所以尿酸虽高，却在一定程度上保护了你的脑子！ |
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